阿贝西利在激素受体阳性、HER-2 阴性乳腺癌患者中的安全性研究

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.05.005

目的

报告阿贝西利在中国乳腺癌患者中的安全性。

方法

本研究是一项回顾性、非对照、单中心研究，连续纳入从2021 年1 月至2023 年4 月在南京医科大学第一附属医院接受含有阿贝西利的治疗方案且无远处转移的激素受体阳性、HER－2 阴性（HR＋/HER-2-）乳腺癌患者102 例。通过随访获取不良事件（AE）相关数据。分类变量以频数和百分比表示，组间比较使用χ²检验或Fisher 确切概率法。连续变量以±s 表示，用Student t 检验进行组间比较。应用单因素和多因素Logistic 回归分析阿贝西利相关≥2 级AE 的相关因素及与阿贝西利剂量减少或治疗暂停/中止的相关因素。

结果

阿贝西利相关≥2 级不良事件总发生率为28.4%（29/102），其中≥2 级血液学毒性、腹泻和肝功能损伤的发生率分别为14.7%（15/102）、10.8%（11/102）和4.9%（5/102）。单因素分析显示，阿贝西利相关≥2 级AE与年龄、BMI、T 分期、组织学类型、组织学分级及内分泌治疗方案无关（P 均＜0.050）。在所有病例中，28.4%（29/102）患者在治疗过程中需降低阿贝西利剂量，12.7%（13/1 02）需暂停治疗，12.7%（13/102）需中止治疗，39.2%（40/102）需药物干预（如肝功能保护剂、止泻药等），6.9%（7/102）需其他对症治疗。单因素分析显示发生≥2 级腹泻是需要阿贝西利减量或暂停/中止治疗的危险因素（OR ＝5.18，95%CI：1.24～21.60，P＝0.024）。

结论

阿贝西利在中国HR＋/HER-2-乳腺癌患者中的耐受性和安全性总体较好，但仍需更大规模临床试验进一步证实。

关键词: 乳腺肿瘤, 药物不良反应, 周期蛋白依赖性激酶, 阿贝西利

Objective To report a preliminary safety profile of abemaciclib in China.

Methods

Totally 102 patients with non-metastatic hormone receptor-positive/HER-2 negative （HR＋/HER-2-）breast cancer who received treatment regimens containing abemaciclib in the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University from January 2021 to April 2023 were continuously enrolled for a retrospective，uncontrolled， single-center study. The adverse event（AE）-related data were acquired via the follow-up.Categorical variables were expressed as frequency and percentage， and compared between groups using χ² test or Fisher exact test. Continuous variables were expressed as ±s and compared between groups using Student t test. Univariate and multivariate logistic regression analysis were used to analyze the factors associated with abemaciclib-related AE ≥ grade 2 and the factors associated with dose reduction/treatment suspension/discontinuation.

Results

The overall incidence of AE（≥grade 2） related to abemaciclib was 28.4%（29/102）， including 14.7%（15/102） of hematological toxicity，10.8%（11/102） of diarrhea and 4.9%（5/102） of hepatic function damage. Univariate analysis showed that abemaciclib-related AE（≥grade 2） were not related to age， BMI， T stage， histological type， histological grade and endocrine treatment regimens（all P＜0.050）.Among all cases， 28.4%（29/102） of the patients had to reduce the dose of abemaciclib， 12.7%（13/1 02）had treatment suspension， 12.7%（13/102） had discontinuation， 39.2%（40/102） had drug intervention（such as hepatic function protectors， antidiarrheal drugs）， and 6.9%（7/102） required other symptomatic treatment.Univariate analysis showed that diarrhea（≥grade 2） was a risk factor for dose reduction/treatment suspension/discontinuation（OR＝5.18， 95%CI：1.24-21.60， P ＝0.024）.

Conclusions

Abemaciclib exhibits acceptable safety and tolerability in HR＋/HER-2- breast cancer patients in China. Clinical trials with larger cohorts are warranted for a more reliable conclusion.

Key words: Breast neoplasms, Adverse drug reaction, Cyclin-dependent kinase, Abemaciclib

表1 102 例阿贝西利治疗的乳腺癌患者的临床病理特征

临床病理特征	例数（％）
体质指数
≤23.9kg/m²	55（53.9）
≥24.0kg/m²	43（42.2）
NA	4（3.9）
T分期
T₁	37（36.3）
T₂	51（50.0）
T₃	11（10.8）
NA	3（2.9）
组织学类型
浸润性导管癌	82（80.4）
浸润性小叶癌	5（4.9）
NA	15（14.7）
组织学分级
1～2级	50（49.0）
3级	43（42.2）
NA	9（8.8）
内分泌治疗
AI	32（31.4）
AI＋OFS	33（32.3）
TAM＋OFS	12（11.8）
TAM	18（17.6）
氟维司群	1（1.0）
NA	6（5.9）

表1 102 例阿贝西利治疗的乳腺癌患者的临床病理特征

临床病理特征	例数（％）
体质指数
≤23.9kg/m²	55（53.9）
≥24.0kg/m²	43（42.2）
NA	4（3.9）
T分期
T₁	37（36.3）
T₂	51（50.0）
T₃	11（10.8）
NA	3（2.9）
组织学类型
浸润性导管癌	82（80.4）
浸润性小叶癌	5（4.9）
NA	15（14.7）
组织学分级
1～2级	50（49.0）
3级	43（42.2）
NA	9（8.8）
内分泌治疗
AI	32（31.4）
AI＋OFS	33（32.3）
TAM＋OFS	12（11.8）
TAM	18（17.6）
氟维司群	1（1.0）
NA	6（5.9）

表2 102 例阿贝西利治疗的乳腺癌患者的不良事件

不良事件类型	例数（％）
≥2级不良事件
血液学毒性	15（14.7）
腹泻	11（10.8）
肝功能损伤	5（4.9）
其他轻微不良反应
腹痛	6（5.9）
食欲下降	6（5.9）
体重下降	1（1.0）
口腔溃疡	2（2.0）
虚弱乏力	14（13.7）
眩晕	10（9.8）
出血	2（2.0）
失眠	3（2.9）
视力模糊	1（1.0）
流泪	1（1.0）
皮肤病变	4（3.9）
脱发	1（1.0）
间质性肺炎	1（1.0）

表2 102 例阿贝西利治疗的乳腺癌患者的不良事件

不良事件类型	例数（％）
≥2级不良事件
血液学毒性	15（14.7）
腹泻	11（10.8）
肝功能损伤	5（4.9）
其他轻微不良反应
腹痛	6（5.9）
食欲下降	6（5.9）
体重下降	1（1.0）
口腔溃疡	2（2.0）
虚弱乏力	14（13.7）
眩晕	10（9.8）
出血	2（2.0）
失眠	3（2.9）
视力模糊	1（1.0）
流泪	1（1.0）
皮肤病变	4（3.9）
脱发	1（1.0）
间质性肺炎	1（1.0）

表3 102 例乳腺癌患者发生阿贝西利相关≥2 级不良事件的单因素分析

变量	OR	95％置信区间	P值
年龄^a	1.04	0.99～1.09	0.139
体质指数
≤23.9kg/m²
≥24.0kg/m²	1.92	0.78～4.70	0.154
T分期
T₁
T₂	1.23	0.48～3.15	0.659
T₃	1.01	0.22～4.59	0.987
组织学类型
浸润性导管癌
浸润性小叶癌	4.36	0.68～27.90	0.120
组织学分级
1～2级
3级	1.53	0.62～3.80	0.361
内分泌治疗
AI
AI＋OFS	0.51	0.17～1.56	0.239
TAM＋OFS	0.38	0.07～2.06	0.263
TAM	1.21	0.37～4.02	0.750
氟维司群	NA		NA

表3 102 例乳腺癌患者发生阿贝西利相关≥2 级不良事件的单因素分析

变量	OR	95％置信区间	P值
年龄^a	1.04	0.99～1.09	0.139
体质指数
≤23.9kg/m²
≥24.0kg/m²	1.92	0.78～4.70	0.154
T分期
T₁
T₂	1.23	0.48～3.15	0.659
T₃	1.01	0.22～4.59	0.987
组织学类型
浸润性导管癌
浸润性小叶癌	4.36	0.68～27.90	0.120
组织学分级
1～2级
3级	1.53	0.62～3.80	0.361
内分泌治疗
AI
AI＋OFS	0.51	0.17～1.56	0.239
TAM＋OFS	0.38	0.07～2.06	0.263
TAM	1.21	0.37～4.02	0.750
氟维司群	NA		NA

表4 102 例接受阿贝西利治疗的乳腺癌患者的不良事件管理

管理方式	例数（％）
减低剂量	29（28.4）
暂停治疗	13（12.7）
暂停时间≤1周	9（8.8）
暂停时间＞1周	3（2.9）
不明确	1（1.0）
中止治疗	13（12.7）
药物干预	40（39.2）^a
护肝药物	14（13.7）
止泻药物	9（8.8）
rhＧ-CSF/rhＧM-CSF	12（11.8）
rhIL-11/rhTPO	3（2.9）
输血	1（1.0）
抑酸治疗	2（2.0）
促胃动力药物	1（1.0）
催眠药物	1（1.0）
抗过敏药物	1（1.0）
其他对症治疗	7（6.9）

表4 102 例接受阿贝西利治疗的乳腺癌患者的不良事件管理

管理方式	例数（％）
减低剂量	29（28.4）
暂停治疗	13（12.7）
暂停时间≤1周	9（8.8）
暂停时间＞1周	3（2.9）
不明确	1（1.0）
中止治疗	13（12.7）
药物干预	40（39.2）^a
护肝药物	14（13.7）
止泻药物	9（8.8）
rhＧ-CSF/rhＧM-CSF	12（11.8）
rhIL-11/rhTPO	3（2.9）
输血	1（1.0）
抑酸治疗	2（2.0）
促胃动力药物	1（1.0）
催眠药物	1（1.0）
抗过敏药物	1（1.0）
其他对症治疗	7（6.9）

表5 97 例乳腺癌患者阿贝西利减量或暂停/中止治疗的单因素分析

变量	例数	改变治疗^b		OR	95％CI	P值
变量	例数	否	是	OR	95％CI	P值
年龄^a	97			1.04	0.99～1.09	0.135
≥2级血液学毒性	97	63	34
无	82	55	27
有	15	8	7	1.78	0.59～5.43	0.309
≥2级肝功能损伤	97	63	34
无	92	63	29
有	5	0	5	NA		NA
≥2级腹泻	97	63	34
无	87	60	27
有	10	3	7	5.18	1.24～21.60	0.024

表5 97 例乳腺癌患者阿贝西利减量或暂停/中止治疗的单因素分析

变量	例数	改变治疗^b		OR	95％CI	P值
变量	例数	否	是	OR	95％CI	P值
年龄^a	97			1.04	0.99～1.09	0.135
≥2级血液学毒性	97	63	34
无	82	55	27
有	15	8	7	1.78	0.59～5.43	0.309
≥2级肝功能损伤	97	63	34
无	92	63	29
有	5	0	5	NA		NA
≥2级腹泻	97	63	34
无	87	60	27
有	10	3	7	5.18	1.24～21.60	0.024

［1］	Cardoso F，Spence D， Mertz S， et al. Global analysis of advanced/metastatic breast cancer： decade report （2005 - 2015）［J］. Breast，2018， 39： 131-138.
［2］	Anderson WF， Rosenberg PS， Katki HA. Tracking and evaluating molecular tumor markers with cancer registry data： HER2 and breast cancer［J］. J Natl Cancer Inst， 2014， 106（5）： dju093.
［3］	Reinbolt RE， Mangini N， Hill JL， et al. Endocrine therapy in breast cancer： the neoadjuvant， adjuvant， and metastatic approach［J］. Semin Oncol Nurs， 2015， 31（2）： 146-155.
［4］	Kwapisz D. Cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in breast cancer：palbociclib， ribociclib， and abemaciclib［J］. Breast Cancer Res Treat，2017， 166（1）： 41-54.
［5］	Goel S， Bergholz JS， Zhao JJ. Targeting CDK4 and CDK6 in cancer［J］. Nat Rev Cancer， 2022， 22（6）： 356-372.
［6］	Savard MF， Khan O， Hunt KK， et al. Redrawing the lines： the next generation of treatment in metastatic breast cancer［J］. Am Soc Clin Oncol Educ Book， 2019， 39： e8-e21.
［7］	Goetz MP， Toi M， Campone M， et al. MONARCH 3： abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer［J］. JCO， 2017， 35（32）：3638-3646.
［8］	Sledge GW， Toi M， Neven P， et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive， ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy-MONARCH 2： a randomized clinical Trial［J］. JAMA Oncol，2020，6（1）：116-124.
［9］	Rugo HS， Huober J， García-Sáenz JA， et al. Management of abemaciclib-associated adverse events in patients with hormone receptor-positive， human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer： safety analysis of MONARCH 2 and MONARCH 3［J］. Oncologist， 2021， 26（1）： e53-e65.
［10］	Johnston SRD， Harbeck N， Hegg R， et al. Abemaciclib combined with endocrine therapy for the adjuvant treatment of HR＋， HER2-， nodepositive， high-risk， early breast cancer （monarchE）［J］. JCO， 2020，38（34）： 3987-3998.
［11］	Zhang J， Yang N， Ji D， et al. A randomized phase I study of abemaciclib in Chinese patients with advanced and/or metastatic cancers［J］. Target Oncol， 2021， 16（2）： 177-187.
［12］	Fujiwara Y， Tamura K， Kondo S， et al. Phase 1 study of abemaciclib，an inhibitor of CDK 4 and 6， as a single agent for Japanese patients with advanced cancer［J］. Cancer Chemother Pharmacol， 2016， 78（2）： 281-288.
［13］	Ren X， Yan C，Tian L，et al. Haematopoietic cytopenia associated with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors： a real-world study of data from the food and drug administration adverse event reporting system database ［ J ］. Int J Immunopathol Pharmacol， 2022， 36：3946320221145520.
［14］	Sammons SL， Topping DL， Blackwell KL. HR ＋， HER2- advanced breast cancer and CDK4/6 inhibitors：mode of action，clinical activity，and safety Profiles［J］. Curr Cancer Drug Targets，2017，17（7）：637-649.
［15］	Piezzo M， Cocco S， Caputo R， et al. Targeting cell cycle in breast cancer： CDK4/6 inhibitors［J］. IJMS， 2020， 21（18）： 6479.
［16］	Braal CL， Jongbloed EM， Wilting SM， et al. Inhibiting CDK4/6 in breast cancer with palbociclib，ribociclib，and abemaciclib：similarities and differences［J］. Drugs， 2021， 81（3）： 317-331.
［17］	George MA， Qureshi S， Omene C， et al. Clinical and pharmacologic differences of CDK4/6 inhibitors in breast cancer［J］. Front Oncol，2021， 11： 693104.
［18］	Petrelli F， Ghidini A， Pedersini R， et al. Comparative efficacy of palbociclib， ribociclib and abemaciclib for ER ＋ metastatic breast cancer：an adjusted indirect analysis of randomized controlled trials［J］.Breast Cancer Res Treat， 2019， 174（3）： 597-604.
［19］	Cristofanilli M， Turner NC， Bondarenko I， et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormonereceptor-positive， HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy （PALOMA-3）： final analysis of the multicentre， double-blind， phase 3 randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol， 2016， 17（4）： 425-439.
［20］	O’Shaughnessy J， Petrakova K， Sonke GS， et al. Ribociclib plus letrozole versus letrozole alone in patients with de novo HR＋， HER2-advanced breast cancer in the randomized MONALEESA-2 trial［J］.Breast Cancer Res Treat， 2018， 168（1）： 127-134.
［21］	Tamura K. Differences of cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor，palbociclib and abemaciclib， in breast cancer［J］. Jpn J Clin Oncol，2019， 49（11）： 993-998.
［22］	Sledge GW， Toi M， Neven P， et al. MONARCH 2： abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR ＋/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy［J］.J Clin Oncol， 2017， 35（25）： 2875-2884.
［23］	Rugo HS， O’Shaughnessy J， Boyle F， et al. Adjuvant abemaciclib combined with endocrine therapy for high-risk early breast cancer：safety and patient-reported outcomes from the monarchE study［J］. Ann Oncol， 2022， 33（6）： 616-627.
［24］	Modi ND， Abuhelwa AY， Badaoui S， et al. Prediction of severe neutropenia and diarrhoea in breast cancer patients treated with abemaciclib［J］. The Breast， 2021， 58： 57-62.
［25］	Chigutsa E， Kambhampati SRP， Karen Sykes A， et al. Development and application of a mechanistic population modeling approach to describe abemaciclib pharmacokinetics［J］. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol， 2020， 9（9）： 523-533.
［26］	Goetz MP， Okera M， Wildiers H， et al. Safety and efficacy of abemaciclib plus endocrine therapy in older patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer： an age-specific subgroup analysis of MONARCH 2 and 3 trials ［J］. Breast Cancer Res Treat， 2021，186（2）： 417-428.

[1]	宋勇, 李东炫, 王翔, 李锐. 基于数据挖掘法分析3 种超声造影剂不良反应信号[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(09): 890-898.
[2]	李洋, 蔡金玉, 党晓智, 常婉英, 巨艳, 高毅, 宋宏萍. 基于深度学习的乳腺超声应变弹性图像生成模型的应用研究[J]. 中华医学超声杂志（电子版）, 2024, 21(06): 563-570.
[3]	于桐, 孙姗姗, 刘扬. 乳腺导管原位癌的浸润转化机制及临床病理特征[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 304-307.
[4]	潘荔生, 刘忠强, 周莹莹, 陈勃, 李晏宁, 徐金锋, 蔡隆梅, 王宏梅. 乳腺癌内乳淋巴结的诊断和治疗[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 308-314.
[5]	王真真, 谢佳翊, 余涵, 沈雪. 隐匿性乳腺癌子宫转移一例[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 317-319.
[6]	葛睿, 陈飞, 李杰, 李娟娟, 陈涵. 多基因检测在早期乳腺癌辅助治疗中的应用价值[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 257-263.
[7]	杨柳, 宋振川, 王新乐. 乳腺癌改良根治术联合背阔肌复位的临床疗效评估[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 269-273.
[8]	王睿, 邓俊, 施廷鑫, 张志兆, 王成方, 张毅, 齐晓伟. FAM91A1 可能是乳腺癌患者的独立预后因子[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 274-280.
[9]	明昊, 肖迎聪, 巨艳, 宋宏萍. 乳腺癌风险预测模型的研究现状[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 287-291.
[10]	王聪, 李云涛, 唐甜甜, 王鑫蕊, 吕鑫, 范志刚. 多基因检测对激素受体阳性、HER-2阴性乳腺癌新辅助化疗疗效预测的研究进展[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 292-296.
[11]	胡文钰, 徐东东, 李南林. 早期乳腺癌全身辅助治疗的研究现状[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(05): 297-303.
[12]	王若岩, 贾琳娇, 孔舒欣, 范盼红, 王磊, 李文涛. 原发性肺癌乳腺转移一例[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024, 18(04): 248-250.
[13]	张志兆, 王睿, 郜苹苹, 王成方, 王成, 齐晓伟. DNMT3B与乳腺癌预后的关系及其生物学机制[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 624-629.
[14]	王玲艳, 高春晖, 冯雪园, 崔鑫淼, 刘欢, 赵文明, 张金库. 循环肿瘤细胞在乳腺癌新辅助及术后辅助治疗中的应用[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 630-633.
[15]	赵林娟, 吕婕, 王文胜, 马德茂, 侯涛. 超声引导下染色剂标记切缘的梭柱型和圆柱型保乳区段切除术的效果研究[J]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2024, 18(06): 634-637.

阅读次数

全文

摘要

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Safety of abemaciclib in hormone receptor-positive/HER-2 negative breast cancer patients

模态框（Modal）标题

选择文件类型/文献管理软件名称

选择包含的内容

Safety of abemaciclib in hormone receptor-positive/HER-2 negative breast cancer patients