乳腺乳头状肿瘤微生物组成及与核梭杆菌属的关系

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2025.03.004

目的

探讨乳腺乳头状肿瘤微生物组成特征，分析核梭杆菌属的丰度与良恶性肿瘤及其临床指标的相关性，明确影响恶性肿瘤发生的独立危险因素。

方法

回顾性纳入2020年1月至2023年12月武汉大学人民医院乳腺甲状腺外科72例经术后病理确诊的乳腺乳头状肿瘤患者，其中良性25例，恶性47例。采集甲醛溶液固定石蜡包埋组织样本，采用16S rRNA基因测序分析肿瘤组织菌群组成与多样性，比较良恶性肿瘤的α多样性指数（Chao1、Faith_pd、Observed_species、Shannon），并采用Kruskal-Wallis检验筛选差异菌属。通过单因素、多因素Logistic回归分析评估核梭杆菌属与恶性肿瘤风险的关联。

结果

恶性肿瘤组α多样性显著高于良性组[Chao1：215.282（100.823，342.457）比616.534（356.234，752.416），Z=−2.374，P=0.018；Faith_Pd：48.888（23.390，60.698）比105.198（58.700，136.172），Z=−2.387，P=0.017；Observed_species：191.900（95.600，339.800）比612.800（343.700，749.700），Z=−2.734，P=0.018；Shannon：2.729（2.426，3.967）比7.016（3.781，8.932），Z=−3.089，P=0.002]。良性组优势菌为乳杆菌属（0.962%）、不动杆菌属（2.250%），恶性组富集普雷沃氏菌属（0.668%）、葡萄球菌属（0.160%）、红球菌属（0.016%）。两组核梭杆菌属丰度差异有统计学意义[0.000 079（0.000 026，0.000 245）比0.000 512（0.000 168，0.001 560），H=4.464，P=0.035]。Logistic回归分析显示，手术年龄>50岁（OR=12.520，95%CI：3.150~49.739，P=0.001）、肿块体积>1 cm³（OR=6.598，95%CI：1.681~25.901，P=0.007）、存在核梭杆菌属（OR=5.943，95%CI：1.154~30.600，P=0.033）为恶性肿瘤的独立危险因素。

结论

乳腺乳头状肿瘤的菌群特征与良恶性密切相关，核梭杆菌属可能为其恶性风险的潜在生物标志物，这为靶向菌群干预提供理论依据。

关键词: 微生物群, 乳腺肿瘤, 癌，乳头状, 核梭杆菌属

Objective

To investigate the microbial composition of breast papillary tumors, analyze the correlation between Fusobacterium abundance and tumor malignancy as well as clinical parameters, and identify independent risk factors for malignancy.

Methods

A total of 72 patients with pathologically confirmed breast papillary tumors who underwent surgery in the Department of Breast and Thyroid Surgery, Renmin Hospital of Wuhan University between January 2020 and December 2023 were retrospectively enrolled, including 25 benign and 47 malignant cases. Formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples were collected for 16S rRNA gene sequencing to assess microbial diversity and composition. Alpha diversity indexes (Chao1、Faith_pd, Observed_species, Shannon) were compared between benign and malignant groups, and Kruskal-Wallis test was used to identify significantly different taxa. The association between Fusobacterium and malignancy risk was evaluated using univariate and multivariate logistic regression.

Results

The malignant group showed significantly higher alpha diversity compared with the benign group [Chao1: 215.282 (100.823, 342.457) vs 616.534 (356.234, 752.416) , Z=-2.374, P=0.018; Faith_Pd: 48.888 (23.390, 60.698) vs 105.198 (58.700, 136.172) , Z=-2.387, P=0.017; Observed_species: 191.900 (95.600, 339.800) vs 612.800 (343.700, 749.700) , Z=-2.374, P=0.018; Shannon: 2.729 (2.426, 3.967) vs 7.016 (3.781, 8.932) , Z=-3.089, P=0.002] Dominant genera in the benign group included Lactobacillus (0.962%) and Acinetobacter (2.250%) , while Prevotella (0.668%) Staphylococcus (0.160%) , and Rhodococcus (0.016%) were enriched in the malignant group. The abundance of Fusobacterium was significantly higher in the malignant group than in the benign group [0.000 079 (0.000 026, 0.000 245) vs 0.000 512 (0.000 168, 0.001 560) , H=4.464, P=0.035]. Logistic regression analysis revealed that age >50 years (OR=12.520, 95%CI: 3.150~49.739, P=0.001) , tumor volume >1 cm³ (OR=6.598, 95%CI: 1.681~25.901, P=0.007) , and presence of Fusobacterium (OR=5.943, 95%CI: 1.154~30.600, P=0.033) were independent risk factors for malignancy.

Conclusion

The microbial composition of papillary breast tumors is closely associated with tumor malignancy. Fusobacterium may serve as a potential microbial biomarker for malignancy, providing a theoretical basis for microbiota-targeted intervention.

Key words: Microbiota, Breast neoplasms, Carcinoma, papillary, Fusobacterium

表1 72例乳腺乳头状肿瘤患者的临床特征

临床特征	恶性（n=47）	良性（n=25）	检验值	P
手术年龄（±s，岁）	63.04±11.27	47.16±12.70	5.447^a	0.001
BMI （±s，kg/m²）	24.27±3.37	22.80±1.84	2.022^a	0.047
肿块体积[M（P25，P75），cm³]	2.038（0.520 0，4.576 0）	0.320（0.177 8，1.128 0）	-3.158^b	<0.001
乳头溢液[例（%）]			3.262^c	0.071
不存在	36（76. 60）	14（56.00）
存在	11（23. 40）	11（44.00）
绝经状态[例（%）]			23.154^c	<0.001
未绝经	10（21.28）	20（80.00）
已绝经	37（78.72）	5（20.00）

表1 72例乳腺乳头状肿瘤患者的临床特征

临床特征	恶性（n=47）	良性（n=25）	检验值	P
手术年龄（±s，岁）	63.04±11.27	47.16±12.70	5.447^a	0.001
BMI （±s，kg/m²）	24.27±3.37	22.80±1.84	2.022^a	0.047
肿块体积[M（P25，P75），cm³]	2.038（0.520 0，4.576 0）	0.320（0.177 8，1.128 0）	-3.158^b	<0.001
乳头溢液[例（%）]			3.262^c	0.071
不存在	36（76. 60）	14（56.00）
存在	11（23. 40）	11（44.00）
绝经状态[例（%）]			23.154^c	<0.001
未绝经	10（21.28）	20（80.00）
已绝经	37（78.72）	5（20.00）

图1 72例乳腺乳头状肿瘤患者的菌群结构特征　a图所示25例良性乳头状肿瘤；b图所示47例恶性乳头状肿瘤；c图所示不同组织学分级的乳头状肿瘤；d图所示不同T分期的乳头状肿瘤注：热图中名称空白的一行为当前无法注释至属水平的细菌，保留用于分析其丰度变化

图2 良、恶性乳头状肿瘤中相对丰度差异有统计学意义的前40个细菌属注：样本量良性25例，恶性47例

表2 72例乳头状肿瘤患者的临床特征分析[例（%）]

临床特征	良性（n=25）	恶性（n=47）	χ²值	OR值	95%CI	P值
核梭杆菌属
无	22（88.00）	31（65.96）	4.082	3.785	0.982~14.582	0.043
有	3（12.00）	16（34.04）	4.082	3.785	0.982~14.582	0.043
BMI
≤23 kg/m²	13（52.00）	16（34.04）	2.188	2.099	0. 780~5. 647	0.139
>23 kg/m²	12（48.00）	31（65.96）	2.188	2.099	0. 780~5. 647	0.139
肿块体积
≤1 cm³	20（80.00）	18（38.30）	11.387	6.444	2. 055~20.209	0.001
>1 cm³	5（20.00）	29（61.70）	11.387	6.444	2. 055~20.209	0.001
乳头溢液
不存在	14（56.00）	36（76.60）	3.262	0.389	0. 138~1. 099	0.071
存在	11（44.00）	11（23.40）	3.262	0.389	0. 138~1. 099	0.071
绝经状态
未绝经	20（80.00）	10（21.28）	23.154	14.800	4. 442~49. 308	<0.001
已绝经	5（20.00）	37（78.72）	23.154	14.800	4. 442~49. 308	<0.001
手术年龄
≤50岁	19（76.00）	17（36.17）	10.356	5.588	1. 872~16.685	0.001
>50岁	6（24.00）	30（63.83）	10.356	5.588	1. 872~16.685	0.001

表2 72例乳头状肿瘤患者的临床特征分析[例（%）]

临床特征	良性（n=25）	恶性（n=47）	χ²值	OR值	95%CI	P值
核梭杆菌属
无	22（88.00）	31（65.96）	4.082	3.785	0.982~14.582	0.043
有	3（12.00）	16（34.04）	4.082	3.785	0.982~14.582	0.043
BMI
≤23 kg/m²	13（52.00）	16（34.04）	2.188	2.099	0. 780~5. 647	0.139
>23 kg/m²	12（48.00）	31（65.96）	2.188	2.099	0. 780~5. 647	0.139
肿块体积
≤1 cm³	20（80.00）	18（38.30）	11.387	6.444	2. 055~20.209	0.001
>1 cm³	5（20.00）	29（61.70）	11.387	6.444	2. 055~20.209	0.001
乳头溢液
不存在	14（56.00）	36（76.60）	3.262	0.389	0. 138~1. 099	0.071
存在	11（44.00）	11（23.40）	3.262	0.389	0. 138~1. 099	0.071
绝经状态
未绝经	20（80.00）	10（21.28）	23.154	14.800	4. 442~49. 308	<0.001
已绝经	5（20.00）	37（78.72）	23.154	14.800	4. 442~49. 308	<0.001
手术年龄
≤50岁	19（76.00）	17（36.17）	10.356	5.588	1. 872~16.685	0.001
>50岁	6（24.00）	30（63.83）	10.356	5.588	1. 872~16.685	0.001

表3 72例乳头状肿瘤患者临床特征的多因素分析结果

因素	回归系数	标准误	OR值	95%CI	P值
截距	-1.694	0.596	0.184	0. 057~0.591	0.005
核梭杆菌属	1.782	0.836	5.943	1. 154~30. 600	0.033
肿块体积	1.887	0.698	6.598	1.681~25. 901	0.007
手术年龄	2.527	0.704	12.520	3. 150~49. 739	0.001

表3 72例乳头状肿瘤患者临床特征的多因素分析结果

因素	回归系数	标准误	OR值	95%CI	P值
截距	-1.694	0.596	0.184	0. 057~0.591	0.005
核梭杆菌属	1.782	0.836	5.943	1. 154~30. 600	0.033
肿块体积	1.887	0.698	6.598	1.681~25. 901	0.007
手术年龄	2.527	0.704	12.520	3. 150~49. 739	0.001

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Microbial composition of breast papillary tumors and its relationship with Fusobacterium

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