140 例中国遗传高风险乳腺癌患者BRCA1 和BRCA2 基因突变研究

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2017.02.002

中华乳腺病杂志(电子版) ›› 2017, Vol. 11 ›› Issue (02) : 69 -73. doi: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2017.02.002

所属专题：经典病例；

论著

140 例中国遗传高风险乳腺癌患者BRCA1 和BRCA2 基因突变研究

杨柳春¹, 刘晓静¹, 靳彦文², 进淑娟¹, 韩小伟¹, 庞汉民¹, 李建鹏¹, 孟迪¹, 左思¹, 公彦栋¹, 曹诚², 黄焰¹^,^†(

), 姜军³

1.100071 北京,解放军307 医院乳腺外科
2.100850 北京,军事医学科学院生物工程研究所
3.400038 重庆,第三军医大学附属西南医院乳腺外科

收稿日期:2016-11-25 出版日期:2017-04-01
通信作者: 黄焰
基金资助:
中国健康促进基金资助项目;军事医学科学院创新基金(2013ZHYX012)

BRCA1 and BRCA2 mutations of 140 Chinese breast cancer patients with genetic high risk

Liuchun Yang¹, Xiaojing Liu¹, Yanwen Jin², Shujuan Jin¹, Xiaowei Han¹, Hanmin Pang¹, Jianpeng Li¹, Di Meng¹, Si Zuo¹, Yandong Gong¹, Cheng Cao², Yan Huang¹^,^†(), Jun Jiang³

1.Department of Breast Surgery,307 Hospital of PLA, Beijing 100071, China
2.Institute of Biotechnology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China
3.Department of Breast Surgery, Southwest Hospital, Third Military Medical Uinversity, Chongqing 400038, China

Received:2016-11-25 Published:2017-04-01
Corresponding author: Yan Huang

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引用本文：

杨柳春, 刘晓静, 靳彦文, 进淑娟, 韩小伟, 庞汉民, 李建鹏, 孟迪, 左思, 公彦栋, 曹诚, 黄焰, 姜军. 140 例中国遗传高风险乳腺癌患者BRCA1 和BRCA2 基因突变研究[J/OL]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2017, 11(02): 69-73.

Liuchun Yang, Xiaojing Liu, Yanwen Jin, Shujuan Jin, Xiaowei Han, Hanmin Pang, Jianpeng Li, Di Meng, Si Zuo, Yandong Gong, Cheng Cao, Yan Huang, Jun Jiang. BRCA1 and BRCA2 mutations of 140 Chinese breast cancer patients with genetic high risk[J/OL]. Chinese Journal of Breast Disease(Electronic Edition), 2017, 11(02): 69-73.

目的

探索中国遗传高风险乳腺癌患者BRCA1 和BRCA2 突变情况。

方法

本研究为探索性研究,按照纳入标准选择2014年9 月至2016年6 月就诊解放军307 医院乳腺外科的遗传高风险乳腺癌患者140 例,按免疫组织化学结果分为三阴性乳腺癌组(35 例)和非三阴性乳腺癌组(105 例),运用二代测序对入组患者BRCA1 和BRCA2 的49 个外显子及其邻近部分内含子序列进行检测,对检测到的致病突变与乳腺癌信息中心(BIC)、ClinVar 数据库中进行对照确定是否为新发现致病突变。采用χ² 检验分析致病突变在三阴性乳腺癌与非三阴性乳腺癌组中的分布差异。

结果

BRCA1/2 致病突变率为21.4%(30/140),其中BRCA1 致病突变率为7.9%(11/140), BRCA2 致病突变率为13.6%(19/140)。 20 个突变位点(BRCA1 基因上的17_18delAA,1535_1536insATGA,2013_2014insGT,3266delT,3458delT。 BRCA2 基因上的1527delA,2059_2063delGATTA,2440delC,3919G＞T,5461dupA,6304delG,6368dupA,6446 _ 6447insTA, 6552delG, 8016dupA, 8800C ＞T, 8942 _ 8943delAA, 8899delA, 9070 _9073delAACA,9274_9277delTATT)在BIC、ClinVar 数据库均未见报道,并发现1 例患者携带BRCA1 c.5470_5477delTGCCCAAT。三阴性遗传高风险性乳腺癌患者携带BRCA1/2 致病突变率为34.3%(12/35),高于非三阴性者的17.1%(18/105)(χ²=4.582,P=0.032)。三阴性乳腺癌组中BRCA1 致病突变率31.4%(11/35),非三阴性组为0(0/105),组间差异有统计学意义(χ²=31.604,P＜0.001);三阴性乳腺癌组中BRCA2 致病突变为2.9%(1/35),非三阴性组为17.1%(18/105),组间差异也无统计学意义(χ²=3.430,P=0.064)。

结论

新发现的20 个突变位点可能为中国人特有,丰富了中国人群BRCA1和BRCA2 突变谱。 BRCA1 c.5470_5477delTGCCCAAT 有可能成为中国人的始祖突变,但仍需后续扩大样本量进一步证实。遗传高风险乳腺癌患者BRCA1 和BRCA2 突变情况值得关注,尤其是三阴性乳腺癌患者。三阴性遗传高风险乳腺癌患者BRCA1 致病突变率较高。

关键词: 乳腺肿瘤, 基因, BRCA1, 基因, BRCA2, 突变

Objective

To investigate the BRCA1 and BRCA2 mutations in Chinese breast cancer patients with genetic high risk.

Methods

This was an exploratory study. According to the inclusion and exclusion standard,140 breast cancer patients with genetic high risk in 307 Hospital of PLA from September 2014 to June 2016 were selected as objects. According to the immunohistochemical results, the patients were divided into triple negative breast cancer (TNBC) group (35 cases) and non-TNBC group (105 cases).The next-generation sequencing was used to test the sequences of 49 exons and adjacent parts in BRCA1 and BRCA2 of these patients. The detected pathogenic mutations were compared with the mutations recorded in Breast Cancer Information Core (BIC) and ClinVar databases to screen the newly discovered ones. χ² test was used to analyze the difference of pathogenic mutation rates between TNBC group and non-TNBC group.

Results

The mutation rate of BRCA1/2 was 21.4%(30/140), including 7.9% (11/140) in BRCA1 and 13.8% (19/140) in BRCA2. There were 20 new mutations (17_18delAA, 1535_1536insATGA, 2013_2014insGT,3266delT, 3458delT in BRCA1, and 1527delA, 2059_2063delGATTA, 2440delC, 3919G＞T,5461dupA, 6304delG, 6368dupA, 6446_6447insTA, 6552delG, 8016dupA, 8800C＞T, 8942_8943delAA,8899delA,9070_9073delAACA,9274_9277delTATT in BRCA2), which had never been reported in BIC and ClinVar databases. BRCA1 c.5470_5477delTGCCCAAT was found in one patient. The frequency of BRCA1/2 mutation in TNBC patients was 34.3% (12/35), significantly higher than 17.1% (18/105) in non-TNBC patients (χ² = 4.582, P = 0.032). BRCA1 mutation rate was 31.43% (11/35) in TNBC patients, 0(0/105) in non-TNBC patients, indicating a significant difference between two groups (χ² =31.604,P ＜0.001). BRCA2 mutation rate was 2.86% (1/35) in TNBC patients, 17.14% (18/105) in non-TNBC patients, indicating no significant difference between two groups (χ² = 3.430,P = 0.064).

Conclusions

Twenty newly discovered mutations may be unique in Chinese population, which enriches the spectrum of BRCA1/2 mutations in Chinese people. BRCA1 c. 5470 _5477delTGCCCAAT may be the founder mutation in Chinese, which needs to be further confirmed. The doctors should pay attention to BRCA1/2 mutations in breast cancer patients with genetic high risk,especially in TNBC patients. TNBC patients with genetic high risk have relatively high mutation rate of BRCA1.

Key words: Breast neoplasms, Genes, BRCA1, Genes, BRCA2, Mutation

表1 11 例乳腺癌患者BRCA1 突变特点及临床特征

核酸改变	外显子号	氨基酸改变	BIC库报道(次)	ClinVar库报道(次)	确诊年龄(岁)	家族史	三阴性乳腺癌
17_18delAA	2	Leu6fs	0	0	52/57^a	有	是
1535_1536insATGA	10	Leu512-H513delinsLX	0	0	32	无	是
2013_2014insGT	10	Lys672fs	0	0	28	有	是
3266delT	10	Leu1089fs	0	0	35	无	是
3288_3289delTT	10	Gln1096fs	6	4	39	有	是
3458delT	10	Leu1153fs	0	0	49	有	是
4749_4750delAG	15	Arg1583fs	1	4	26	无	是
5521delA	23	Ser1841fs	1	4	48	有	是
5470_5477delTGCCCAAT	23	Ile1824fs	2	6	35	有	是
4357+1G＞A	拼接	-	22	10	38	有	是
5074+2T＞C	拼接	-	1	3	47	有	是

表1 11 例乳腺癌患者BRCA1 突变特点及临床特征

核酸改变	外显子号	氨基酸改变	BIC库报道(次)	ClinVar库报道(次)	确诊年龄(岁)	家族史	三阴性乳腺癌
17_18delAA	2	Leu6fs	0	0	52/57^a	有	是
1535_1536insATGA	10	Leu512-H513delinsLX	0	0	32	无	是
2013_2014insGT	10	Lys672fs	0	0	28	有	是
3266delT	10	Leu1089fs	0	0	35	无	是
3288_3289delTT	10	Gln1096fs	6	4	39	有	是
3458delT	10	Leu1153fs	0	0	49	有	是
4749_4750delAG	15	Arg1583fs	1	4	26	无	是
5521delA	23	Ser1841fs	1	4	48	有	是
5470_5477delTGCCCAAT	23	Ile1824fs	2	6	35	有	是
4357+1G＞A	拼接	-	22	10	38	有	是
5074+2T＞C	拼接	-	1	3	47	有	是

表2 19 例乳腺癌患者BRCA2 突变特点及患者临床特征

核酸改变	外显子号	氨基酸改变	BIC库报道(次)	ClinVar库报道(次)	确诊年龄(岁)	家族史	三阴性乳腺癌
1527delA	10	Arg509fs	0	0	33	无	否
2059_2063delGATTA	11	Asp687fs	0	0	34	无	否
2440delC	11	Pro814fs	0	0	43	有	否
2806_2809delAAAC	11	Lys936fs	23	18	35	有	否
3919G＞T	11	Glu1307X	0	0	46/61^a	无	否
5461dupA	11	Cys1820fs	0	0	27	有	否
6096dupT	11	Ala2032fs	1	4	60	有	否
6304delG	11	Val2102fs	0	0	39	有	否
6368dupA	11	Glu2123fs	0	0	24	无	否
6402_6406delTAACT	11	Asn2134fs	1	12	43	有	否
6446_6447insTA	11	Ile2149fs	0	0	31	有	否
6552delG	11	Gln2184fs	0	0	55^b	无	否
7133C＞G	14	Ser2378X	1	6	35	有	否
8016dupA	18	Ile2672fs	0	0	33	有	否
8800C＞T	22	Gln2934X	0	0	26/36^a	有	否
8942_8943delAA	22	Glu2981fs	0	0	47	有	否
8899delA	22	Thr2967fs	0	0	35	无	否
9070_9073delAACA	23	Asn3024fs	0	0	43/48^a	有	是
9274_9277delTATT	25	Tyr3092fs	0	0	46	有	否

表2 19 例乳腺癌患者BRCA2 突变特点及患者临床特征

核酸改变	外显子号	氨基酸改变	BIC库报道(次)	ClinVar库报道(次)	确诊年龄(岁)	家族史	三阴性乳腺癌
1527delA	10	Arg509fs	0	0	33	无	否
2059_2063delGATTA	11	Asp687fs	0	0	34	无	否
2440delC	11	Pro814fs	0	0	43	有	否
2806_2809delAAAC	11	Lys936fs	23	18	35	有	否
3919G＞T	11	Glu1307X	0	0	46/61^a	无	否
5461dupA	11	Cys1820fs	0	0	27	有	否
6096dupT	11	Ala2032fs	1	4	60	有	否
6304delG	11	Val2102fs	0	0	39	有	否
6368dupA	11	Glu2123fs	0	0	24	无	否
6402_6406delTAACT	11	Asn2134fs	1	12	43	有	否
6446_6447insTA	11	Ile2149fs	0	0	31	有	否
6552delG	11	Gln2184fs	0	0	55^b	无	否
7133C＞G	14	Ser2378X	1	6	35	有	否
8016dupA	18	Ile2672fs	0	0	33	有	否
8800C＞T	22	Gln2934X	0	0	26/36^a	有	否
8942_8943delAA	22	Glu2981fs	0	0	47	有	否
8899delA	22	Thr2967fs	0	0	35	无	否
9070_9073delAACA	23	Asn3024fs	0	0	43/48^a	有	是
9274_9277delTATT	25	Tyr3092fs	0	0	46	有	否

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BRCA1 and BRCA2 mutations of 140 Chinese breast cancer patients with genetic high risk

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