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Chinese Journal of Breast Disease(Electronic Edition) >

2023 , Vol. 17 >Issue 03: 129 - 135

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.03.001

Forum of Specialists

Landscape of antibody-drug conjugates for breast cancer treatment

  • Xiaowei Qi ,
  • Songqing Ye , †
Expand
  • Department of Breast and Thyroid Surgery, First Affiliated Hospital of Army Medical University, Chongqing 400038, China
  • Department of Oncology, Fujian Provincial Hospital, Fuzhou 350001, China
Corresponding author: Ye Songqing, Email:

Received date: 2023-02-20

  Online published: 2023-08-04

Copyright

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Fold

Abstract

In recent years, antibody-drug conjugate (ADC) has developed rapidly and attracted much attention. As an effective drug for targeted therapy of tumors, ADC has both the powerful lethality of chemotherapy and the high targeting ability of monoclonal antibody drugs, showing better efficacy and fewer side effects. In the field of breast cancer, three ADC products have been approved for marketing in China, which are gradually changing the landscape of breast cancer treatment. This article summarizes the development process of ADC, the therapeutic pattern reshaping of breast cancer, and future prospect of ADC application, so as to provide new insights for clinical application and research of ADC.

Key words： Breast neoplasms; Human epidermal growth factor receptor-2; Antibody-drug conjugates

Cite this article

Xiaowei Qi , Songqing Ye . Landscape of antibody-drug conjugates for breast cancer treatment[J]. Chinese Journal of Breast Disease(Electronic Edition), 2023 , 17(03) : 129 -135 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.03.001

近年来，抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)因其独特的药物结构及作用机制受到研究者的关注。一方面，相较于传统化疗药物，ADC能够相对精准地将抗肿瘤药物递送至肿瘤组织，除带来更好的抑制效果外，一定程度上也降低了药物的全身分布所带来的不良反应，实现"高效低毒"。另外一方面，相较于单克隆抗体药，ADC通过"桥接"地方式搭载了高效的细胞毒药物，显著提高了对肿瘤细胞的杀伤效果。截至目前，国内已有3款ADC获批用于乳腺癌的治疗，且对乳腺癌的治疗格局产生了重要影响。本文首先回顾ADC的研发始末，随后立足当前ADC的临床应用现状，最后展望ADC的未来发展，以期为研究ADC相关的乳腺癌治疗方案提供新思路和新方法。

一、ADC的研发历程

ADC包含3个核心结构，即单克隆抗体、连接子(linker)和高效小分子细胞毒性药物(图1)。根据其结构，ADC被形象地比喻为"魔法子弹"或者"魔法火车"，"火车头"即单克隆抗体，"铰链"为连接子，"车厢"就是高效的细胞毒性药物，"火车头"满载杀伤药物直奔肿瘤细胞表面，通过与肿瘤细胞表面靶抗原结合，利用内吞或者内化作用进入肿瘤细胞，释放细胞毒性药物从而杀伤肿瘤细胞。新型的ADC连接子具有可裂解性，载荷具有更高的膜通透性，在杀伤目标肿瘤细胞的同时，还能够发挥独特的旁观者效应，杀伤附近的肿瘤细胞，具有更强、更广泛的抗肿瘤作用。此外，ADC还能够激活树突状细胞(dentritic cell，DC)和自然杀伤细胞(natural killer，NK)，触发抗体依赖的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)效应、补体依赖的细胞毒性(complement dependent cytotoxicity，CDC)效应及树突细胞相关细胞凋亡的免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death，ICD)效应[1,2]。
图1 抗体药物偶联物的基本结构及优化历程
20世纪50年代，科学家们已经开始了ADC的研发，但2000年，美国FDA才批准了第一个用于急性髓性白血病治疗的ADC吉妥珠单克隆抗体(gemtuzumab ozogamicin)，然而由于其不良反应，未显示显著的生存获益，于2010年6月被FDA撤销其应用，直到2017年重新进行药物剂量调整和治疗方案的优化，才得以重新获批[3]。研究者也由此发现其结构设计的局限性：鼠源性抗体导致的免疫原性强，连接子不够稳定引起的不良反应大，药物效力不足等[4]。
第二代ADC代表药物恩美曲妥珠单克隆抗体(ado-transtuzumab emtansine，T-DM1)是第一个作用于实体肿瘤的靶向人HER-2药物。2013年，美国FDA基于EMILIA临床研究结果，批准T-DM1作为HER-2阳性晚期乳腺癌的二线标准治疗方案[5]。遗憾的是T-DM1在晚期胃癌二线治疗方面的研究并未取得阳性终点，主要由不可裂解的linker所致[6]。考虑到胃癌存在更大的HER-2异质性，第二代ADC在结构上虽然进行了多方面的优化，但仍有局限性。
作为一种迭代优化的新一代ADC，德曲妥珠单克隆抗体(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)较T-DM1进行了多种方式的改进。首先，载药部分T-DXd选取了一种新型的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂(DXd)。DXd由喜树碱衍生而来，抗肿瘤活性是传统化疗药物的1000倍；其次，连接子方面T-DXd设计了一种亲水性较好且可被肿瘤细胞中高表达的组织蛋白酶特异性裂解的GGFG四肽连接子，这一设计使得T-DXd具有更高的药物抗体比(drug-antibody ratio, DAR)(约为8),能够释放完整游离的DXd,充分发挥旁观者效应。T-DM1采用了不可裂解的硫醚键偶联，DAR约为3.5,抗体在溶酶体内被完全降解后，以极性复合物的形式(非完整游离的药物分子)被释放，由于极性复合物不具备膜通透性，使得T-DM1不具有旁观者效应[7]。
随着近年来ADC在以乳腺癌为代表的实体瘤治疗中取得亮眼表现，国产ADC也纷纷加入了赛道。维迪西妥单克隆抗体(disitamab vedotin，RC48)便是其中一种。其采用了自主设计的迪西妥单克隆抗体，虽然失去了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)效应，但亲和力更强[8]。载药部分则采用了与DM1相同作用机制的微管蛋白抑制剂甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E，MMAE)。连接子采用了缬氨酸-瓜氨酸(valine-citrulline，VC)二肽，由于受到亲水性不足的影响，其DAR仅为4，但由于VC可被组织蛋白酶裂解，因此RC48也具有一定的旁观者效应[8]。截至目前，RC48获批用于HER-2阳性晚期胃癌和尿路上皮癌的治疗，其在乳腺癌领域的研究还在进行中[9]。
随着ADC的不断优化，其应用也从最早的血液肿瘤扩展到了实体肿瘤。到目前为止，国际上研发的ADC共有160多种，其中50多种已经终止了研发，正式获批于临床应用的ADC总共只有15种，详见表1，包括作用于乳腺癌的T-DM1、戈沙妥珠单克隆抗体(sacituzumab govitecan，SG)和T-DXd及作用于急性髓性白血病的维布妥昔单克隆抗体(brentuximab vedotin)。
表1 目前已获批上市的抗体药物偶联物
药物名称 靶点 单克隆抗体 连接子 毒素分子 适应证 国外上市 中国上市
吉妥珠单克隆抗体 CD33 人鼠嵌合IgG4 酸不稳定的腙键 卡奇霉素衍生物 急性髓系白血病 √  
维布妥昔单克隆抗体 CD30 人源化IgG1 酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 甲基澳瑞他汀E CD30阳性霍奇金淋巴瘤 √ √
恩美曲妥珠单克隆抗体 HER-2 人源化IgG1 不可裂解的硫醚 美登素1 HER-2阳性乳腺癌 √ √
奥加伊妥珠单克隆抗体 CD22 人源化IgG4 酸不稳定的腙键 卡奇霉素衍生物 B细胞前体急性淋巴细胞白血病 √  
莫塞妥莫单克隆抗体 CD22 － 可裂解肽 PE38(Pasudotox) 成年复发或难治毛细胞白血病 √  
泊洛妥珠单克隆抗体 CD79b 人源化IgG1 酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 甲基澳瑞他汀E 弥漫性大B细胞淋巴瘤 √  
维汀-恩弗妥单克隆抗体 Nectin-4 人源化IgG1 酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 甲基澳瑞他汀E 尿路上皮癌 √  
德曲妥珠单克隆抗体 HER-2 人源化IgG1 可裂解的四肽 Deruxtecan(Dxd) HER-2阳性及低表达乳腺癌 √ √
戈沙妥珠单克隆抗体 Trop-2 人源化IgG1 可裂解CL2A SN-38 三阴性乳腺癌 √ √
贝兰他单克隆抗体 BCMA 人源化IgG1 不可裂解的马来酰亚胺 甲基澳瑞他汀F 多发性骨髓瘤 √  
沙西妥昔单克隆抗体 EGFR － － IRDye700DX 不可切除的局部晚期或复发性头颈癌 √  
朗妥昔单克隆抗体 CD19 － PEG-Val-Ala-PABC PBD二聚体SG3199 复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤 √  
维迪西妥单克隆抗体 HER-2 人源化IgG1 酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 甲基澳瑞他汀E HER-2过表达的胃癌、尿路上皮癌[HER-2(2+)/(3+)]   √
替索单克隆抗体 转铁蛋白 人源化IgG1 酶可裂解的缬氨酸-瓜氨酸 甲基澳瑞他汀E 宫颈癌 √  
Mirvetuximab soravtansine-gynx 叶酸受体 － － 美登素4 卵巢上皮性癌 √  

注：短横线表示暂未公布；CD为白细胞分化抗原；Trop-2为人滋养细胞表面抗原；HER-2为人类表皮生长因子受体2; BCMA为B细胞成熟抗原2; Nectin-4为脊髓灰质炎病毒受体；EGFR为表皮生长因子受体；PABC为氨基苄氧羰基；PE38为假单胞菌外毒素38

二、ADC重塑肿瘤治疗格局

ADC通过肿瘤细胞表面的靶抗原识别肿瘤细胞。在选择靶抗原时，需考虑的因素包括：细胞表面密度、内化能力、异质性表达、正常组织的表达等。ADC的靶点分为驱动基因靶点和非驱动基因靶点。HER-2是目前最重要的实体瘤靶点，同时也是一个驱动基因，可以驱动多种类型肿瘤的发生和发展[10]。
HER-2阳性乳腺癌治疗先后经历了单靶点、双靶点、酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)以及ADC时代。抗HER-2靶向治疗取得了非常好的疗效，但抗HER-2治疗耐药是临床难点。在晚期乳腺癌患者一线治疗CLEOPATRA研究中，曲妥珠单克隆抗体联合帕妥珠单克隆抗体治疗组患者的中位无进展生存期(progression-free survival，PFS)可达18.7个月[11]，相比之下包括吡咯替尼、拉帕替尼、T-DM1以及奈拉替尼在内的二线治疗疗效有限，一线治疗进展后的二线治疗PFS获益缩减至8~12个月[5,12,13,14]。新一代ADCT-DXd突破了HER-2阳性乳腺癌的生存瓶颈。Destiny Breast 01(DB-01)研究显示，在HER-2阳性晚期乳腺癌既往中位治疗六线的患者中，T-DXd的客观缓解率(objective response rate，ORR)可达61.4%，中位无进展生存期(median PFS，mPFS)为19.4个月[15]。晚期二线治疗的DB-03研究结果显示，T-Dxd对比T-DM1，中位PFS延长了22个月(28.8个月比6.8个月，HR＝0.33，P<0.000 001) [16]。基于此，2022年NCCN临床实践指南已将T-Dxd列入HER-2阳性晚期乳腺癌二线的标准治疗推荐，而T-DM1仅作为可选方案[17]。而在2023年NCCN指南中，T-Dxd则作为1级证据唯一推荐用于HER-2阳性晚期乳腺癌的二线治疗[18]。近年来，随着各项关键3期临床研究结果的公布以及国际指南的中国化，具有中国特色的抗HER-2治疗新模式逐渐形成。PHENIX和PHOEBE这两项临床研究确立了国产小分子TKI药物吡咯替尼在国内抗HER-2药物中的重要地位[12,19]。当前，中国的抗HER-2治疗模式更倾向于先采用单克隆抗体为基础的治疗方案，晚期复发或进展后换用TKI治疗，再次进展后更换为ADC。既往研究已证实迭代优化的T-DXd较T-DM1能够带来更高的缓解率和生存获益[16]。针对部分既往曲妥珠或曲妥珠加帕妥珠单克隆抗体联合治疗、合并脑转移、且帕妥珠单克隆抗体不可及或不能耐受的患者，吡咯替尼或联合曲妥珠单克隆抗体也是当前主要的治疗方案。DB-03临床研究结果显示中ADCT-DXd可为脑转移患者带来明显的PFS获益[16]。总而言之，ADC已经改变HER-2阳性晚期乳腺癌的临床实践及治疗格局。
新一代ADCT-DXd具有独特的旁观者效应，针对HER-2低表达乳腺癌人群显示出很好的疗效[20]。目前认为HER-2低表达乳腺癌只是特定人群，而非乳腺癌独立亚型，但这并不妨碍将HER-2低表达作为新型ADC治疗的生物标志物(bio-marker)。DB-04是T-DXd治疗HER-2低表达转移性乳腺癌的3期临床研究，其结果显示，无论是激素受体(hormone receptor，HR)阳性队列，还是全人群，与医师选择的治疗(treatment of physician’s choice，TPC)方案(卡培他滨、艾瑞布林、吉西他滨、紫杉醇或白蛋白结合性紫杉醇)相比，T-DXd治疗组都观察到PFS(HR阳性人群：10.1个月比4.7个月，P< 0.001；全人群：9.9个月比5.1个月，P< 0.001)及OS的延长(HR阳性人群：23.9个月比17.5个月，P＝0.002 8；全人群：23.4个月比16.8个月，P＝0.001)[21]。此外，探索性分析发现，HR阴性患者的PFS和OS同样得到了改善[22]。基于此，美国FDA加速批准了T-DXd用于HER-2低表达的适应证，NCCN指南也同步更新了相关推荐[18]。
针对HER-2低表达晚期乳腺癌，除T-DXd外，目前国内多种ADC药物初步展示出一定的临床获益[22,23]。在HER-2低表达乳腺癌治疗领域，T-DXd作为代表性药物开拓了全新的治疗格局，建立了新的治疗标准，而正在研发中的众多ADC也将不断重构晚期乳腺癌靶向治疗的边界，甚至改变乳腺癌现有的分子分型治疗模式[24]。目前ADC用于HER-2低表达乳腺癌治疗的相关临床研究详见表2。
表2 抗体药物偶联物用于HER-2低表达乳腺癌治疗的相关临床研究汇总
药物名称 研究名称 研究阶段 研究状态 样本量 患者类型 mPFS mOS ORR
德曲妥珠单克隆抗体 DB-04 3期 完成 德曲妥珠组373例；TPC组184例 内分泌难治，一、二线化疗后进展的HER-2低表达晚期乳腺癌 9.9个月比5.1个月 23.4个月比16.8个月 52.3%比16.3%
戈沙妥珠单克隆抗体 TROPICS-02 3期 完成 戈沙妥珠组272例；TPC组271例 二至四线化疗后HR阳性HER-2阴性[包括HER-2低表达与HER-2(0)]晚期乳腺癌 6.4个月比4.2个月 － 38%比16%
德曲妥珠单克隆抗体 DB-06 3期 进行中 850例 内分泌难治、晚期未经化疗的HR阳性、HER-2低表达乳腺癌 － － －
维迪西妥单克隆抗体 C012 3期 进行中 366例 内分泌难治，一至二线化疗进展的HER-2低表达晚期乳腺癌 － － －
维迪西妥单克隆抗体 C003 1b期 完成 48例 经标准治疗失败的HER-2低表达晚期乳腺癌 5.7个月 － 39.6%
MRG002 MRG002 2期 完成 56例 至少一线标准治疗失败的HER-2低表达晚期乳腺癌 5.6个月 － 33%

注：短横线表示暂未公布研究结果；HER-2为人表皮生长因子受体2; TPC为医师选择的治疗；mPFS为中位无进展生存期；mOS为中位总生存期；ORR为客观缓解率

除HER-2之外，驱动基因靶点还包括表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)等。此外，一些非驱动基因的靶点也是新的研究方向，如人滋养层细胞表面糖蛋白抗原2(trophoblast cell-surface antigen 2，Trop-2)、Nectin-4、组织因子、锌转运蛋白ZIP6等[25,26]。2022年，美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)公布了针对Trop-2靶点的ASCENT研究的最终结果：对于转移性三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)中位三线治疗的患者，SG对比单药化疗(卡培他滨，艾立布林，长春瑞滨或吉西他滨)获得了持续的PFS和OS改善，再次证实了SG是既往接受过二线系统治疗(至少晚期一线)的晚期TNBC首选的治疗方案；此外，亚组分析显示，SG治疗首诊非TNBC，即HR或HER-2阳转阴的患者疗效依然显著[27]。另外，以Trop-2靶点，结合有效荷载(payload)为DXd的Dato-DXd(DS-1062)治疗晚期TNBC的1期研究TROPION-PanTumor01结果显示，TNBC人群ORR达34%，未使用过拓扑异构酶I抑制剂载药ADC的TNBC人群ORR达52% [28] 。随机3期TROPICS-02研究探索了SG在接受过周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin dependent kinase 4/6，CDK4/6)抑制剂和内分泌治疗及经历过至少二线但不超过四线化疗的HR阳性、HER-2阴性转移性乳腺癌患者中的疗效，结果显示相比于TPC方案(卡培他滨、艾立布林、长春瑞滨或吉西他滨)，SG治疗显示出具有统计学意义的临床获益[29]。NCCN最新指南将SG作为TNBC及HR阳性乳腺癌患者的后线治疗方案推荐，当然对于HR阳性、HER-2低表达人群，仍推荐优先考虑T-DXd[18]。对于多线内分泌治疗联合或不联合靶向治疗后疾病进展的HR阳性、HER-2阴性患者而言，除了化疗之外，还可以应用T-DXd以及SG进行治疗，而这些ADC药物在ER阳性、HER-2阴性乳腺癌中的前线治疗效果也同样值得期待。此外，靶向HER-3的ADC药物patritumab deruxtecan(HER3-DXd)和靶向锌转运蛋白ZIP6的ADC药物ladiratuzumab vedotin在晚期乳腺癌治疗领域的研究也正在进行中[30,31]。

三、ADC的应用展望

1．积极拓展靶点选择，寻求差异化发展

靶点是将ADC导入癌细胞的关键。ADC对靶点的准确识别一定程度上决定了药效及不良反应。目前上市的15款ADC对应了12种靶点，分别是血液恶性肿瘤中的髓系细胞表面抗原CD33、CD30、CD22、CD79b、CD19、B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen，BCMA)和实体瘤中的HER-2、nectin-4、Trop-2、EGFR、组织因子和叶酸受体α(folate receptor α，FRα)。此外，还有一些靶点的作用机制已被证实，但在ADC中的疗效还有待验证，如CD37、CD205、mesothelin、前列腺特异性膜抗原(prostate specific membrane antigen，PSMA)、癌胚抗原相关细胞黏附分子5(carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5，CEACAM5)等。积极拓展靶点选择，寻求差异化发展，是未来ADC研发的必经之路。

2．克服ADC的耐药

尽管新一代ADC疗效已经足够好，耐药仍然是研究者关注的热点。靶抗原表达的下降、缺失或抗原基因突变、内化途径缺失、溶酶体功能异常、细胞周期调控异常、细胞凋亡失调及有效荷载药物被肿瘤细胞转运排出都可能诱导ADC耐药[32]。未来，研究者是否可以寻找一些新的生物标志物，以便于更好地指导ADC的用药顺序，减缓或避免ADC耐药。另外，不同的Payload作用机制不同，也可避免交叉耐药，这是意味着在使用一种ADC之后替换另一种不同Payload载药的ADC可以避免耐药[33]。这一理论在DB-01研究中也得到了证实[15]。

3．ADC的联合治疗策略

ADC的联合治疗已成为另一重要的研究方向，主要包括ADC联合化疗、免疫治疗及分子靶向治疗等[34]。在ADC联合化疗方面，导致细胞周期停滞或抑制DNA修复的化疗药可能与具有细胞毒性的ADC表现出协同性，另外，化疗也可能导致ADC靶向的表面抗原表达上调。ADC联合分子靶向治疗会引起多个致癌途径同时停滞或某一特定途径的双重阻断，从而有效抑制下游信号转导；ADC与抗血管生成类分子靶向药物的联合治疗有助于ADC在肿瘤内的递送。在ADC联合免疫治疗方面，一种靶向nectin 4的ADC药物enfortumab vedotin和帕博利珠单克隆抗体(pembrolizumab)开始用于治疗顺铂不耐受的尿路上皮癌。ADC可通过诱导巨噬细胞重编程、T记忆细胞生成、树突状细胞和T细胞活化以及提升程序性死亡受体-配体1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)表达等促进免疫监视。在乳腺癌方面，TRAXHER2研究(NCT01702558)与KATE研究(NCT02924883)分析了T-DM1联合化疗药卡培他滨与联合PD-L1抗体(atezolizumab)的疗效，相关研究结果已发表[35,36]。此外，目前正在进行的DB-07研究(NCT04538742)是1B/2期研究，旨在评估T-DXd联合其他抗癌药物(包括度伐利尤单克隆抗体、帕妥珠单克隆抗体、紫杉醇、度伐利尤单克隆抗体+紫杉醇、图卡替尼)用于HER-2阳性晚期乳腺癌的治疗效果[37]。

4．治疗线数前移，从晚期到早期

越来越多的ADC开始应用于乳腺癌的晚期一线、辅助强化、新辅助治疗领域(表3)。如DB-05研究(NCT04622319)入组的患者为新辅助治疗后没有达到pCR的高危HER-2阳性乳腺癌，探讨T-DXd或T-DM1辅助治疗疗效；DB-09研究(NCT04784715)入组的患者为接受过晚期化疗或抗HER-2靶向治疗的HER-2阳性转移性乳腺癌，探讨T-DXd用于HER-2阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效；NeoSTAR研究纳入未经过治疗的局部TNBC(肿瘤≥1cm，或任意肿瘤大小但淋巴结阳性)患者，探讨SG在TNBC早期新辅助治疗中的疗效。
表3 抗体药物偶联物在乳腺癌晚期一线、辅助强化与新辅助领域的研究
研究名称 研究人群 治疗方案 研究阶段 治疗线数
DESTINY-Breast05 新辅助化疗和术前抗HER-2治疗后仍有残留浸润性乳腺癌的高风险HER-2阳性早期乳腺癌患者 T-DXd vs T-DM1 3期 辅助强化
DESTINY-Breast09 既往针对晚期或转移性乳腺癌未接受过化疗或HER-2靶向治疗 T-DXd vs T-DXd+P vs THP 3期 晚期一线
DESTINY-Breast11 HER-2+早期乳腺癌 T-DXd vs T-DXd-THP vs ddAC-THP 3期 新辅助
NeoSTAR 早期TNBC新辅助治疗患者 SG vs SG+ PD-1 2期 新辅助
SASCIA 既往接受过新辅助治疗非pCR的HER-2阴性的乳腺癌患者 SG vs TPC 3期 辅助强化
Morpheus-TNBC TNBC晚期一线 SG+ PD-1 1b/2期 晚期一线
Saci-IO TNBC TNBC晚期一线、PD-L1阴性 SG vs SG+ PD-1 1b/2期 晚期一线
ASCENT 03/04 一线不可切除局部晚期或未经治疗的TNBC，且允许既往接受过免疫治疗 SG vs化疗；SG+PD-1 vs化疗+PD-1 2期 晚期一线

注：HER-2为人表皮生长因子受体-2；T-DXd为德曲妥珠单克隆抗体；T-DM1为恩美曲妥珠单克隆抗体；P为帕妥珠单克隆抗体；THP为紫杉类药物+曲妥珠单克隆抗体+帕妥珠单克隆抗体；ddAC为剂量密集型"蒽环类药物+环磷酰胺"；TNBC为三阴性乳腺癌；SG为戈沙妥珠单克隆抗体；PD-1为程序性死亡受体1；pCR为病理学完全缓解；PD-L1为细胞程序性死亡-配体1

5．新型ADC的设计研发

新型ADC的设计研发方向主要包括双特异性抗体ADC、双载药ADC、免疫刺激载药ADC与放射性核素ADC等。双特异性抗体ADC是指单个抗体分子同时结合两个不同的靶点，进一步实现肿瘤的精准治疗[38]。双载药ADC含有两种不同有效荷载，有可能解决肿瘤内异质性的相关问题[39]。免疫刺激载药ADC利用抗体将小分子免疫激动剂靶向输送到肿瘤微环境中并局部释放，提升免疫刺激剂的抗肿瘤疗效并减少系统给药引起的不良反应[40]。放射性核素ADC在药物结构上主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子、连接臂、螯合物和细胞毒/成像因子(放射性同位素)构成，使用不同的医用核素，可以达到显像或治疗的目的[41]。新型ADC的设计、研发有望进一步精准升级、提升疗效、减轻不良反应。

四、结语

随着技术的不断升级，ADC为肿瘤治疗提供了越来越多的选择，并正在改变多种肿瘤的治疗现状。乳腺癌是中国女性发病率最高的瘤种，ADC正在改变乳腺癌的临床治疗实践，建立起新的治疗格局。笔者期待未来开展更多ADC应用于乳腺癌的临床研究，为乳腺癌治疗带来更加深远的影响。

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