The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and its targeted therapy in breast cancer

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2025.01.003

Abstract

Abstract:

The phosphoinositide 3-kinase （PI3K）/protein kinase B （AKT）/mammalian target of rapamycin （mTOR） signaling pathway， also known as the PAM signaling pathway， influences breast cancer development and progression through various mechanisms and plays a critical role in therapeutic resistance.Breast cancer patients with aberrant PAM signaling pathway activation typically have worse prognosis compared with those with normal signaling. In recent years， targeted therapies focusing on the PAM signaling pathway，including PI3K inhibitors， AKT inhibitors， mTOR inhibitors and dual PI3K/mTOR inhibitors， have achieved significant progress in breast cancer treatment， particularly in improving the prognosis of hormone receptorpositive， HER-2-negative advanced breast cancer patients. This review systematically summarized key clinical studies on PAM signaling pathway inhibitors across different molecular subtypes of breast cancer， discussed the challenges in PAM pathway detection and safety management of targeted therapy， and predicted future directions in this field. Through precise detection of PAM signaling pathway and rational application of related inhibitors， more optimized treatment strategies for breast cancer patients are expected.

Key words: Breast neoplasms, PI3K inhibitors, AKT inhibitors, Hormone receptor

Hangcheng Xu, Jiayu Wang. The PI3K/AKT/mTOR signaling pathway and its targeted therapy in breast cancer[J]. Chinese Journal of Breast Disease(Electronic Edition), 2025, 19(01): 12-19.

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Figures/Tables 1

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研究药物	研究人群	研究名称/阶段	例数	治疗方案	中位PFS（月）	PFS风险比（95%CI）	中位OS（月）	OS风险比（95%CI）
以PI3K为靶点
Alpelisib	AI治疗失败的绝经后HR+/HER-2-晚期乳腺癌	SOLAR-1^{［54，29］}/3期	572	氟维司群+Alpelisib	11^a	0.65（0.50～0.85）	39.3^a	0.86（0.64～1.15）
				氟维司群+安慰剂	5.7^a	0.65（0.50～0.85）	31.4^a	0.86（0.64～1.15）
	CDK4/6抑制剂经治伴有PIK3CA突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌	BYLieve^［55］/2期	127（队列A）	氟维司群+Alpelisib	8.0	-	27.3	-
			126（队列B）	来曲唑+Alpelisib	5.6	-	29.0	-
Inavolisib	有PIK3CA 突变的初治HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	INAVO-120^［34］ /3 期	325	哌柏西利+氟维司群+Inavolisib	15.0	0.43（0.32～0.59）	未达到	0.64（0.43～0.97）
				哌柏西利+氟维司群+安慰剂	7.3	0.43（0.32～0.59）	31.3	0.64（0.43～0.97）
以AKT为靶点
Capivasertib	AI 治疗失败的绝经后HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	CAPItello-291^［35］ /3 期	708	氟维司群+Capivasertib	7.2^b	0.60 （0.51～0.71）	未达到	0.74 （0.56～0.98）
				氟维司群+安慰剂	3.6^b	0.60 （0.51～0.71）	未达到	0.74 （0.56～0.98）
				氟维司群+Capivasertib	7.3^c	0.50 （0.38～0.65）	未达到	0.69 （0.45～1.05）
				氟维司群+安慰剂	3.1^c	0.50 （0.38～0.65）	未达到	0.69 （0.45～1.05）
	AI 治疗失败的绝经后HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	FAKTION^［56］ /2 期	140	氟维司群+Capivasertib	10.3^b	0.56 （0.38～0.81）	29.3^b	0.66 （0.45～0.97）
				氟维司群+安慰剂	4.8^b	0.56 （0.38～0.81）	23.4^b	0.66 （0.45～0.97）
				氟维司群+Capivasertib	12.8^c	0.44 （0.26～0.72）	38.9^c	0.46 （0.27～0.79）
				氟维司群+安慰剂	4.6^c	0.44 （0.26～0.72）	20.0^c	0.46 （0.27～0.79）
	初治晚期TNBC	PAKT^［57］/2 期	140	紫杉醇+Capivasertib	5.9^b	0.74（0.50～1.08）	19.1^b	0.61（0.37～0.99）
				紫杉醇+安慰剂	4.2^b	0.74（0.50～1.08）	12.6^b	0.61（0.37～0.99）
				紫杉醇+Capivasertib	9.3^c	0.30 （0.11～0.79）	未达到	0.37 （0.12～1.12）
				紫杉醇+安慰剂	3.7^c	0.30 （0.11～0.79）	10.4^c	0.37 （0.12～1.12）
Ipatasertib	初治晚期TNBC	LOTUS^［58］ /2 期	124	紫杉醇+Ipatasertib	6.2^b	0.60 （0.37～0.98）	25.8^b	0.80 （0.50～1.28）
				紫杉醇+安慰剂	4.9^b	0.60 （0.37～0.98）	16.9^b	0.80 （0.50～1.28）
				紫杉醇+Ipatasertib	9.0^c	0.44 （0.20～0.99）	25.8^c	1.13 （0.52～2.47）
				紫杉醇+安慰剂	4.9^c	0.44 （0.20～0.99）	22.1^c	1.13 （0.52～2.47）
	PIK3CA/ AKT1/ PTEN改变的初治晚期TNBC	IPATunity130^［59］ /3 期	255	紫杉醇+Ipatasertib	7.4	1.02 （0.71～1.45）	24.4	1.08 （0.73～1.58）
				紫杉醇+安慰剂	6.1	1.02 （0.71～1.45）	24.9	1.08 （0.73～1.58）
以mTOR 为靶点
依维莫司	AI 治疗失败的绝经后HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	BOLERO-2^{［40，60］}/3 期	724	依西美坦+依维莫司	7.8	0.45 （0.38～0.54）	31.0	0.89 （0.73～1.10）
				依西美坦+安慰剂	3.2	0.45 （0.38～0.54）	26.6	0.89 （0.73～1.10）
		PrE0102^［42］ /2 期	131	氟维司群+依维莫司	10.3	0.61 （0.40～0.92）	31.4	1.31（ 0.72～2.38）
				氟维司群+安慰剂	5.1	0.61 （0.40～0.92）	28.3	1.31（ 0.72～2.38）
		GINECO^［61］/2 期	111	他莫昔芬+依维莫司	8.6	0.54 （0.36～0.81）	未达到	0.45 （0.24～0.81）
				他莫昔芬	4.5	0.54 （0.36～0.81）	32.9	0.45 （0.24～0.81）
	SERM 治疗失败的绝经前HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	MIRACLE^［43］/2 期	199	来曲唑+依维莫司	19.4	0.64 （0.46～0.89）	未达到	0.76 （0.44～1.32）
				来曲唑	12.9	0.64 （0.46～0.89）	未达到	0.76 （0.44～1.32）
	初治晚期HER-2+乳腺癌	BOLERO-1^［62］ /3 期	719	曲妥珠+紫杉醇+依维莫司	14.95^b	0.89 （0.73～1.08）	-	-
				曲妥珠+紫杉醇+安慰剂	14.49^b	0.89 （0.73～1.08）	-	-
				曲妥珠+紫杉醇+依维莫司	20.27^d	0.66 （0.48～0.91）	-	-
				曲妥珠+紫杉醇+安慰剂	13.08^d	0.66 （0.48～0.91）	-	-
	既往接受过紫杉醇化疗的曲妥珠耐药的晚期HER-2+乳腺癌患者	BOLERO-3^［63］/3 期	569	曲妥珠+长春瑞滨+依维莫司	7.0	0.78 （0.65～0.95）	-	-
				曲妥珠+长春瑞滨+安慰剂	5.78	0.78 （0.65～0.95）	-	-

研究药物	研究人群	研究名称/阶段	例数	治疗方案	中位PFS（月）	PFS风险比（95%CI）	中位OS（月）	OS风险比（95%CI）
以PI3K为靶点
Alpelisib	AI治疗失败的绝经后HR+/HER-2-晚期乳腺癌	SOLAR-1^{［54，29］}/3期	572	氟维司群+Alpelisib	11^a	0.65（0.50～0.85）	39.3^a	0.86（0.64～1.15）
				氟维司群+安慰剂	5.7^a	0.65（0.50～0.85）	31.4^a	0.86（0.64～1.15）
	CDK4/6抑制剂经治伴有PIK3CA突变的HR+/HER-2-晚期乳腺癌	BYLieve^［55］/2期	127（队列A）	氟维司群+Alpelisib	8.0	-	27.3	-
			126（队列B）	来曲唑+Alpelisib	5.6	-	29.0	-
Inavolisib	有PIK3CA 突变的初治HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	INAVO-120^［34］ /3 期	325	哌柏西利+氟维司群+Inavolisib	15.0	0.43（0.32～0.59）	未达到	0.64（0.43～0.97）
				哌柏西利+氟维司群+安慰剂	7.3	0.43（0.32～0.59）	31.3	0.64（0.43～0.97）
以AKT为靶点
Capivasertib	AI 治疗失败的绝经后HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	CAPItello-291^［35］ /3 期	708	氟维司群+Capivasertib	7.2^b	0.60 （0.51～0.71）	未达到	0.74 （0.56～0.98）
				氟维司群+安慰剂	3.6^b	0.60 （0.51～0.71）	未达到	0.74 （0.56～0.98）
				氟维司群+Capivasertib	7.3^c	0.50 （0.38～0.65）	未达到	0.69 （0.45～1.05）
				氟维司群+安慰剂	3.1^c	0.50 （0.38～0.65）	未达到	0.69 （0.45～1.05）
	AI 治疗失败的绝经后HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	FAKTION^［56］ /2 期	140	氟维司群+Capivasertib	10.3^b	0.56 （0.38～0.81）	29.3^b	0.66 （0.45～0.97）
				氟维司群+安慰剂	4.8^b	0.56 （0.38～0.81）	23.4^b	0.66 （0.45～0.97）
				氟维司群+Capivasertib	12.8^c	0.44 （0.26～0.72）	38.9^c	0.46 （0.27～0.79）
				氟维司群+安慰剂	4.6^c	0.44 （0.26～0.72）	20.0^c	0.46 （0.27～0.79）
	初治晚期TNBC	PAKT^［57］/2 期	140	紫杉醇+Capivasertib	5.9^b	0.74（0.50～1.08）	19.1^b	0.61（0.37～0.99）
				紫杉醇+安慰剂	4.2^b	0.74（0.50～1.08）	12.6^b	0.61（0.37～0.99）
				紫杉醇+Capivasertib	9.3^c	0.30 （0.11～0.79）	未达到	0.37 （0.12～1.12）
				紫杉醇+安慰剂	3.7^c	0.30 （0.11～0.79）	10.4^c	0.37 （0.12～1.12）
Ipatasertib	初治晚期TNBC	LOTUS^［58］ /2 期	124	紫杉醇+Ipatasertib	6.2^b	0.60 （0.37～0.98）	25.8^b	0.80 （0.50～1.28）
				紫杉醇+安慰剂	4.9^b	0.60 （0.37～0.98）	16.9^b	0.80 （0.50～1.28）
				紫杉醇+Ipatasertib	9.0^c	0.44 （0.20～0.99）	25.8^c	1.13 （0.52～2.47）
				紫杉醇+安慰剂	4.9^c	0.44 （0.20～0.99）	22.1^c	1.13 （0.52～2.47）
	PIK3CA/ AKT1/ PTEN改变的初治晚期TNBC	IPATunity130^［59］ /3 期	255	紫杉醇+Ipatasertib	7.4	1.02 （0.71～1.45）	24.4	1.08 （0.73～1.58）
				紫杉醇+安慰剂	6.1	1.02 （0.71～1.45）	24.9	1.08 （0.73～1.58）
以mTOR 为靶点
依维莫司	AI 治疗失败的绝经后HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	BOLERO-2^{［40，60］}/3 期	724	依西美坦+依维莫司	7.8	0.45 （0.38～0.54）	31.0	0.89 （0.73～1.10）
				依西美坦+安慰剂	3.2	0.45 （0.38～0.54）	26.6	0.89 （0.73～1.10）
		PrE0102^［42］ /2 期	131	氟维司群+依维莫司	10.3	0.61 （0.40～0.92）	31.4	1.31（ 0.72～2.38）
				氟维司群+安慰剂	5.1	0.61 （0.40～0.92）	28.3	1.31（ 0.72～2.38）
		GINECO^［61］/2 期	111	他莫昔芬+依维莫司	8.6	0.54 （0.36～0.81）	未达到	0.45 （0.24～0.81）
				他莫昔芬	4.5	0.54 （0.36～0.81）	32.9	0.45 （0.24～0.81）
	SERM 治疗失败的绝经前HR+/ HER-2-晚期乳腺癌	MIRACLE^［43］/2 期	199	来曲唑+依维莫司	19.4	0.64 （0.46～0.89）	未达到	0.76 （0.44～1.32）
				来曲唑	12.9	0.64 （0.46～0.89）	未达到	0.76 （0.44～1.32）
	初治晚期HER-2+乳腺癌	BOLERO-1^［62］ /3 期	719	曲妥珠+紫杉醇+依维莫司	14.95^b	0.89 （0.73～1.08）	-	-
				曲妥珠+紫杉醇+安慰剂	14.49^b	0.89 （0.73～1.08）	-	-
				曲妥珠+紫杉醇+依维莫司	20.27^d	0.66 （0.48～0.91）	-	-
				曲妥珠+紫杉醇+安慰剂	13.08^d	0.66 （0.48～0.91）	-	-
	既往接受过紫杉醇化疗的曲妥珠耐药的晚期HER-2+乳腺癌患者	BOLERO-3^［63］/3 期	569	曲妥珠+长春瑞滨+依维莫司	7.0	0.78 （0.65～0.95）	-	-
				曲妥珠+长春瑞滨+安慰剂	5.78	0.78 （0.65～0.95）	-	-

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