乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。 在中国肿瘤登记地区,乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤第1 位,女性乳腺癌发病率为42.55/10 万,其中,城市为51.91/10 万,农村为23.12/10 万,对妇女健康构成了极大威胁[1]。 随着对乳腺癌生物学行为认识的不断深入,以及治疗理念的转变与更新,乳腺癌的治疗进入了综合治疗时代,形成了乳腺癌局部治疗与全身治疗并重的治疗模式[2]。 对于早期乳腺癌患者,保留乳房(简称保乳)治疗已被认为是临床优先考虑选择的治疗方式,其与根治性手术相比,在生存获益上并无明显差别[3]。 保乳治疗主要由肿瘤切除(达到切缘阴性)和随后的放射治疗组成,前者在切除肿瘤的情况下保留了乳房的美学效果,已是临床的标准术式,而对于后者即放射治疗,其照射方式和剂量一直以来是临床和科研工作中的焦点[4]。
放射治疗针对的主要是手术后仍残留的癌细胞,常规术后放射治疗一般予以45.0 ～50.0 Gy 的全乳照射,并适当予以10.0 ～16.0 Gy 的局部瘤床补量。 然而,有研究表明,大部分乳腺癌复发发生在瘤床区,且原发病灶外的复发与是否进行术后全乳放射治疗无明显关系[5]。 虽然随后出现了部分乳腺放射治疗和加速部分乳腺放射治疗2 种方式,但一项Meta 分析显示,该方式与常规全乳放射治疗相比,患者并无显著的生存优势,因此,最佳放射治疗剂量和方式的选择仍需进一步探讨[6]。 本研究假设早期乳腺癌患者保乳手术后行低分割放射治疗也可取得较常规剂量相似的效果,根据患者意愿对纳入的保乳手术后患者行低分割或常规剂量的全乳放射治疗,比较其疗效和不良反应,探讨是否可以采用较低的放射剂量以降低放射治疗带来的各种风险。
资料与方法
一、研究对象
选择2010 年2 月至2011 年1 月在海南省第三人民医院放射治疗科就诊的早期乳腺癌患者进行前瞻性研究。 患者均通过细针穿刺抽吸细胞学检查或空芯针穿刺活组织检查确诊[5]为早期乳腺癌。
纳入标准:(1)18 岁及以上,经临床症状和体征、影像学检查、病理组织学或细胞学检查证实的乳腺癌患者,性别为女性,不限种族和国籍,一般情况良好,肝肾功能、血液学等检查无明显异常;(2)单发肿瘤;(3)接受乳腺癌保乳手术的早期乳腺癌患者;(4)经临床医师评估需行术后放射治疗者;(5)患者或其家属知情同意,并自愿加入该研究。
排除标准:(1)既往有乳腺癌病史或者其他恶性肿瘤病史;(2)双侧或复发性乳腺癌;(3)合并精神病患者或者有严重神经认知功能障碍者。
根据纳入、排除标准总计有120 例已行保乳手术治疗的早期乳腺癌患者入组,年龄为(46.5±5.7)岁,年龄范围为22.0 ～63.0 岁。 根据患者意愿,将其分为常规剂量(常规剂量组)和低分割(低分割组)全乳放射治疗组,每组60 例。 所有患者及其家属均知情并签署知情同意书,研究得到了海南省第三人民医院伦理学委员会批准(ChiECRCT-2010-18)。
二、放射治疗方法
采用北京医疗器械研究所生产的医用直线加速器(BJ-6B/400)对患者进行放射治疗。 低分割组患者接受全乳2 切线野照射,单次剂量为2.6 Gy,共16 次,总剂量为41.6 Gy,同步瘤床电子线推量照射,单次剂量为0.4 Gy,共16 次,瘤床总剂量为48.0 Gy,总疗程为24 d。 常规剂量组患者接受全乳2 切线野照射,单次剂量为2.0 Gy,共25 次,总剂量为50.0 Gy,后续瘤床电子线推量照射,单次剂量为2.0 Gy,共7 次,瘤床总剂量为64.0 Gy,总疗程为44 d。 全乳切线照射为二维照射,范围为术后完整乳腺组织、胸肌间淋巴结和乳房下的胸壁淋巴引流区,使用6 MeV X 射线照射,处方剂量设为95%等剂量线。 瘤床照射范围为术中银夹标记的瘤床范围外加1 ～2 cm,并根据瘤床深度选择6 ～9 MeV 电子线照射。 所有患者的治疗都由同一组医师完成。
四、观察指标
所有患者完成放射治疗后均随访5 年(随访截止日期为2016 年8 月31 日)。 评价保乳手术后放射治疗疗效的指标主要包括:(1)主要测量指标,即5 年局部复发率、5 年区域复发率;(2)次要测量指标,即远处转移率、非乳腺癌特异性病死率、放射治疗不良反应、美容效果和生活质量(SF-36 生活质量评分)。
五、观察指标的评价标准
1.放射治疗局部不良反应[6]:皮肤纤维化、皮肤红斑、皮肤瘙痒、皮肤干燥、皮肤溃疡、皮肤色素沉着、淋巴水肿、疼痛、烧灼感、乳房萎缩等。
2.术后美容效果评价
术后1 年,对手术部位进行美容效果评价。 优良:无肉眼可见的治疗后遗症,两侧乳房外形相同;良好:病侧乳房有轻度色素沉着, 局限性毛细血管扩张,手术瘢痕可见;一般:有明显治疗后遗症,乳房外形有明显变形,乳头移位,有明显的放射性皮肤改变,但还可耐受;差:乳房严重萎缩或严重的纤维化或毛细血管扩张[7]。
3.生活质量评分标准[8]
采用SF-36 生活质量评分评价2 组患者最后一次随访时的生活质量。 SF-36 生活质量评分主要包括躯体健康、社会功能、躯体角色、躯体疼痛、心理健康、情绪角色、精力、总体健康8 个方面,共有36 个条目,全面概括了被调查者的生活质量。
六、统计学分析
数据管理和分析均采用SPSS 18.0 软件进行。计量资料采用¯x±s 表示。 2 组间5 年局部复发率、5 年区域复发率、远处转移率、非乳腺癌特异性病死率、放射治疗不良反应发生率及病理类型的比较采用χ2 检验或Fisher 确切概率法,美容效果及临床分期的比较采用Mann-Whitney U 检验,SF-36 生活质量评分及年龄、体质指数、功能状态评分、手术距放射治疗时间的比较采用t 检验。 以P＜0.050 为差异具有统计学意义。
结 果
随访过程中有17 例患者失访,失访率为14.2%(17/120),其中常规剂量组10 例,低分割组7 例。实际纳入分析的患者103 例,其中,常规剂量组50 例,低分割组53 例。
一、2 组患者基线资料比较
2 组患者一般特征和临床基线资料比较,差异均无统计学意义,组间具有可比性(表1)。
表1 常规剂量组与低分割组乳腺癌患者基线资料比较 |
| 组别 | 例数 | 年龄(岁,±s) | BMI(kg/m2,±s) | KPS(分,±s) | 临床分期(例) | 病理类型(例) | 手术距放射治疗时间(周,±s) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Ⅰ | ⅡA | ⅡB | 导管原位癌 | 小叶癌 | 混合或其他 | ||||||
| 常规剂量组 | 50 | 45.9±3.6 | 19.1±4.2 | 83.2±7.1 | 9 | 26 | 15 | 34 | 13 | 3 | 8.7±1.2 |
| 低分割组 | 53 | 47.0±4.2 | 19.5±4.3 | 84.5±8.0 | 8 | 26 | 19 | 38 | 12 | 3 | 8.9±1.3 |
| 检验值 | t=1.346 | t=0.953 | t=1.102 | Z=-0.653 | χ2=0.338 | t=0.225 | |||||
| P值 | 2.647 | 3.885 | 2.449 | 0.514 | 0.844 | 0.673 | |||||
二、放射治疗不良反应
常规剂量组患者发生放射治疗不良反应41 例,其中皮肤纤维化4 例、皮肤红斑5 例、皮肤瘙痒6 例、皮肤干燥4 例、皮肤溃疡2 例、皮肤色素沉着5 例、淋巴水肿2 例、疼痛4 例、烧灼感6 例、乳房萎缩3 例;低分割组患者发生放射治疗不良反应34 例,其中皮肤纤维化3 例、皮肤红斑4 例、皮肤瘙痒4 例、皮肤干燥4 例、皮肤溃疡2 例、皮肤色素沉着4 例、淋巴水肿3 例、疼痛3 例、烧灼感4 例、乳房萎缩3 例。 2 组间放射治疗不良反应发生率差异有统计学意义(表2)。
表2 常规剂量组与低分割组乳腺癌患者间生存情况及放射治疗不良反应比较[例(%)] |
| 组别 | 例数 | 5年局部复发 | 5年区域复发 | 远处转移 | 非乳腺癌特异性病死 | 放射治疗不良反应 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 常规剂量组 | 50 | 3(6.0) | 0(0) | 1(2.0) | 0(0) | 41(82.0) |
| 低分割组 | 53 | 2(3.8) | 1(1.9) | 2(3.8) | 1(1.9) | 34(64.2) |
| χ2值 | 4.141 | |||||
| P值 | 0.676a | 1.000a | 1.000a | 1.000a | 0.042 |
三、疗效评价
常规剂量组与低分割组患者间5 年局部复发率、5 年区域复发率、远处转移率及非乳腺癌特异性病死率的差异均无统计学意义,但低分割组患者放射治疗不良反应发生率却低于常规剂量组(表2)。
四、术后美容效果评价
2 组患者间美容效果比较,差异无统计学意义(表3)。
表3 常规剂量组与低分割组乳腺癌患者美容效果比较(例) |
| 组别 | 例数 | 优良 | 良好 | 一般 | 差 |
|---|---|---|---|---|---|
| 常规剂量组 | 50 | 22 | 12 | 15 | 1 |
| 低分割组 | 53 | 30 | 13 | 9 | 1 |
| Z值 | -1.494 | ||||
| P值 | 0.135 | ||||
五、SF-36 生活质量评价
2 组患者间SF-36 生活质量各维度评分比较,差异均无统计学意义(表4)。
表4 常规剂量组与低分割组乳腺癌患者SF-36 生活质量各维度评分比较(分,¯x±s) |
| 组别 | 例数 | 躯体健康 | 社会功能 | 躯体角色 | 躯体疼痛 | 心理健康 | 情绪角色 | 精力 | 总体健康 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 常规剂量组 | 50 | 61.1±12.7 | 52.1±11.5 | 70.7±12.4 | 84.2±10.2 | 66.4±11.3 | 66.3±12.4 | 68.3±10.2 | 70.3±11.4 |
| 低分割组 | 53 | 60.6±11.2 | 50.7±10.3 | 69.1±11.2 | 85.3±9.3 | 69.8±12.3 | 65.6±12.6 | 64.7±12.5 | 70.1±10.3 |
| t值 | 0.629 | 1.748 | 0.673 | 0.894 | 1.649 | 1.276 | 1.300 | 0.887 | |
| P值 | 0.672 | 0.487 | 0.618 | 0.639 | 0.297 | 0.501 | 0.198 | 0.834 |
讨 论
目前,早期乳腺癌患者行保乳手术后放射治疗的挑战是在保证治疗效果的前提下进一步降低近、远期放射性不良反应。 虽然该病放射治疗方式和照射剂量的问题已有诸多探讨,但结论并不理想,也不完全一致[9-11]。 本研究对比分析了早期乳腺癌保留乳房手术后患者全乳常规剂量与低分割放射治疗的疗效和安全性,发现虽然低分割组患者在5 年局部复发率、5 年区域复发率、总生存率、远处转移率、非乳腺癌特异性病死率、美容效果和生活质量各维度等方面与常规剂量相比并无显著优势,但低分割组的放射治疗不良反应发生率却低于常规剂量组,提示低分割与常规剂量照射有着相似的疗效,但安全性更高。
START 试验组在多中心招募的早期乳腺癌保乳手术后患者中进行了低分割放射治疗的临床观察,常规剂量组患者的处方总剂量为50.0 Gy,纳入了749 例患者,低分割组又分为41.6 Gy 组和30.0 Gy组,分别纳入了750 例和737 例患者,所有患者在完成放射治疗后也进行了远期随访和评估,结果显示,低分割组患者肿瘤局部复发率等预后指标在3 组间比较差异并无统计学意义,但是,与50.0 Gy 的总剂量相比,30.0 Gy 的照射剂量显示出了明显的安全优势(P＜0.01)[12]。 与其结果部分一致,本研究仅比较了50.0 Gy 和41.6 Gy 的放射剂量,在疗效上两者间差异并无统计学意义,但是在安全性方面,本研究中低分割组也显示出了明显的优势,虽然START 试验并不支持该结论。 差异产生的原因可能是由于纳入患者的临床基线资料不同。 这种差别包括患者的年龄分布、肿瘤分期及类型等,而这种差别可能会对患者的放射治疗敏感性造成影响[13]。
综上所述,笔者认为与常规剂量相比,虽然低分割放射治疗并未提高早期乳腺癌保乳手术患者的疗效(包括降低复发转移率和肿瘤特异性病死率),也未能显著提高患者术后的美容效果和生活质量,但其放射治疗不良反应相对较低,因此,认为低分割放射治疗更加安全,对于耐受性差及体能状况不良的患者,可以优先考虑采用该剂量进行治疗。 另外,本研究的不足之处则为研究样本量的局限和未对2 组患者的生存期等指标进行评估比较,因此,下一步还应筛选纳入更多符合标准的病例进行更加深入的分析,并充分结合考虑放射治疗后的处理方式,以便得出更加有意义的结论,为临床上早期乳腺癌的治疗提供重要参考。