近十余年来,随着前哨淋巴结活检(sentinel lymph node biopsy,SLNB)技术研究的不断深入以及临床应用的不断普及,已经改变了近一百多年来腋窝淋巴结清扫(axillary lymph nodes dissection,ALND)作为外科治疗乳腺癌不可缺少的组成部分这一历史。 欧美一些学者认为,SLNB 达到甚至超过了ALND 在乳腺癌外科治疗中的重要地位。 本文就目前乳腺癌SLNB 的研究状况综述如下。
1 国内外研究概况
至2008年初,有关乳腺癌SLNB 的论文超过2500 篇,其中1995年之前仅8 篇,1996 ～1999年不到300 篇,2000 ～2003年增至1000 篇,2004 ～2007年达到1300 篇。 这些论文涉及解剖学、肿瘤外科学、病理学、核医学、遗传学、肿瘤内科学以及肿瘤放射治疗学等多个学科。 这说明SLNB 的研究更加深入、系统,但也表明SLNB 仍然是乳腺癌研究的重点之一,还有许多问题值得进一步探讨。
目前国际上多项涉及乳腺癌SLNB 的大样本前瞻性多中心随机临床试验仍在进行之中。 初步的研究结果显示SLNB 可提供准确的腋窝淋巴结分期,能获得与ALND 同等的临床信息,同时还能显著减少并发症。 其中最具代表性的研究包括:
(1)NSABP B-32 试验(美国) 为随机临床试验,共有5611 例患者参与,比较单独行SLNB与SLNB+ALND 的临床结果。 观察的主要指标包括SLNB 的假阴性率,前哨淋巴结(sentinel lymph node, SLN)被证实为阴性的患者采用单纯随访,对比行常规ALND 后的局部控制率、无瘤生存率及总生存率,SLN 常规病理检查阴性而连续切片或免疫组织化学(IHC)检出微转移的临床意义等。 目前已有的结果显示:SLNB 的成功率为97.2%,若术前成功显示热点淋巴结,则成功率可高达98.9%;SLNB 的准确性为97.1%,假阴性率为9.8%;假阴性结果与肿瘤部位、活检方法、获得的SLN 数量显著相关;位于腋窝Ⅰ、Ⅱ水平外的SLN 仅占1.4%;染料相关的过敏反应发生率为0.7%;SLNB 成功率与训练曲线有关等[1]。
(2) ALMANAC 试验(英国) 入组患者1031 例,肿瘤大小不限,但临床腋窝淋巴结不肿大,随机进入SLNB 组和ALND 组。 初步结果显示:SLNB 成功率为96.1%,准确性为97.6%,假阴性率为6.7%;同时使用染料和核素可以取得较好的SLNB 成功率和准确性;SLNB 的准确性受到体重指数、肿瘤部位、术前淋巴显像失败、肿瘤分级等影响[2]。 另外,通过对两组并发症研究的结果显示:SLNB 组患者的一年上肢淋巴水肿、感觉丧失、肩关节活动障碍和腋窝感染的发生率低于ALND 组;生活质量高于ALND 组;患者并未因担心SLNB 有假阴性、或因SLNB 阳性需接受ALND 或腋窝放射治疗而增加焦虑;一年的腋窝淋巴结复发率无明显差别[3]。
(3)EORTC 10981 试验(英国) 将SLNB 阳性者分成ALND 和放射治疗两组进行临床验证。目前暂未获得确切的结果。
(4)ACOSOG Z0010 和ACOSOG Z0011 试验(美国) ACOSOG Z0010 试验入组T1 或T2、N0M0 乳腺癌患者,对SLNB 阴性者不做ALND,并进一步研究淋巴结和骨髓微转移情况;对SLNB阳性者做ALND 或进入ACOSOG Z0011 试验。 后者将SLNB 阳性患者随机分成做ALND 和不做ALND 两组,但该试验由于患者获益率低,原先的研究目标已经被终止[4]。
美国临床肿瘤学会(ASCO)曾分析了包括10 454例患者的69 项SLNB 研究,其中完成观察8059 例,结果显示SLNB 敏感性为71% ～100%,平均假阴性率8.4%(0% ～29%)[7]。 尚有一些研究内容诸如SLNB 技术操作规范、适应证的选择及患者长期局部控制率和生存率、SLN 微转移的临床意义等问题的最终结果还需等待更长时间。 只有在前瞻性随机临床试验获得最终结论后,SLNB 才有可能真正取代ALND。
2 前哨淋巴结活检技术
2.1 SLNB 的适用范围
(1)不建议对肿瘤较大(T3 和T4)或局部晚期乳腺癌患者行SLNB,特别是炎性乳腺癌的皮下淋巴管易被瘤栓阻塞导致淋巴回流异常,导致很高的SLNB 假阴性率。
(3)多中心性癌。 其为不同象限的癌灶,彼此间隔2 ～5 cm,发生率约10%。 一些研究显示,采用乳腺皮下、皮内、乳晕下注射后,SLNB 的成功率高[9-10],准确性和假阴性率与单发肿瘤无差别[11],因此认为对多中心性癌可以行SLNB。 但多数学者对此仍持异议。
(4)导管内癌。 理论上认为导管内癌不会发生腋窝淋巴结转移,故没必要行ALND。 但最近一些研究发现,导管内癌伴微浸润(即高危的导管内癌)约占导管内癌总数的10% ～29%,部分患者腋淋巴结可出现转移。 Intra 等[12]对854 例导管内癌患者进行SLNB 前瞻性研究,发现有12 例(1.4%)出现SLN 转移。 目前认为,SLNB 并不是导管内癌的标准治疗,仅在导管内癌原发灶较大、病理分级较高、患者年纪较轻,怀疑有局部浸润时建议行SLNB[12-13]。 另外术式选择对是否需行SLNB 亦有影响,故对拟行全乳切除或即刻再造的导管内癌,可行SLNB 进一步了解腋窝淋巴结情况[14];而拟行保乳手术的导管内癌则不推荐常规使用SLNB。
(5)妊娠和哺乳期。 染料和放射性核素标记胶体对妊娠和哺乳期妇女在理论上是安全的,但缺乏充分的临床证据,故暂不推荐使用[7]。
(6)高龄和肥胖。 一项1356 例的研究显示,每增加1 单位体重指数或年龄增长1 岁,SLNB 成功率降低0.05[15],特别是选择颗粒较大的核素成功率更低。 也有学者建议采用染料可获得较高的成功率。 由于类似研究结果不多,目前认为,高龄和肥胖不是SLNB 的禁忌证。
(7)男性乳腺癌。 文献报道有限,例数较少,尚无确切结果。 ASCO 认为其结果与女性乳腺癌类同,推荐应用[7]。
(9)内乳淋巴结。 非腋窝SLN 中,内乳淋巴结转移仅为1.3%,早期乳腺癌传统手术后也极少出现内乳淋巴结的复发,一般不推荐常规应用。
(10)术前系统治疗。 接受新辅助化疗后是否行SLNB 存在广泛争议,不同研究者报告的结果很不一致,成功率为71% ～93%,假阴性率为6% ～12%[18-20]。 此前多数学者推荐,在新辅助化疗前行SLNB,其中SLN 阳性者的ALND 通常在新辅助化疗完成后进行,而对SLN 阴性者则不行ALND。 但近年来,部分学者认为,可于新辅助化疗后行SLNB。 由于目前尚无令人信服的前瞻性研究结果,暂不推荐于新辅助化疗后行SLNB。
2.2 SLNB 的技术要点
关于SLNB 的技术要点报道较多,包括示踪剂、注射部位、手术时机的选择等。 不同的研究者采用的方法不尽相同,在此不再一一赘述。 虽然目前SLNB 还没有规范化的操作流程,但已初步达成了一些共识:多数研究者同意采用核素和染料联合作为示踪剂可取得互补效果,不仅可提高SLN 的检出率,还可降低假阴性率;示踪剂注射部位尚存在争议,不同注射部位影响不同SLN 的识别能力,只有乳腺实质内的注射才能检出内乳和胸肌间SLN,肿瘤表面皮内、皮下和乳晕下注射只能识别腋窝的SLN;注射示踪剂后进行乳房按摩可促使示踪剂快速进入乳房间质及淋巴管,有助于检出SLN,但并不增加肿瘤播散的机会;核素示踪剂注射时间可在术前2 ～6 h,染料的注射时间一般在做皮肤切口前5 min;乳腺癌SLN 的平均数量是2 ～3 枚,15%的患者可有4 枚或更多。
2.3 如何提高SLNB 的成功率
所谓乳腺癌SLNB 成功指SLN 能用于正确判断腋窝淋巴结的转移状态,指导选择性ALND。结合作者的经验,要提高SLNB 成功率、降低假阴性率,除以上注意事项以外,还应做到:
(1)熟悉淋巴系统的解剖特点,特别是乳腺至腋窝的淋巴引流,弄清SLN 的常见部位。 Cox研究发现,94%的SLN 位于Ⅰ水平淋巴结。 体表投影是以腋窝顶点为中心约5 cm 圆圈内,即胸锁筋膜下方由胸大肌外缘、第3 肋间神经外侧分支和侧胸静脉所组成的区域内,Cox 将之命名为“Cox pearl”。 其余6% SLN 基本位于Ⅱ水平淋巴结。
(2)经验积累。 由于SLNB 技术存在“训练曲线”,每位手术者都需要专业的训练过程,一般要求达到检出率90%以上,假阴性率5%以下[22-23]。
(3)充分暴露、无血操作,仔细解剖,沿着色的前哨淋巴通道寻找SLN[17]。
(4)重视淋巴核素显像(lymphscintigraphy,LS)。 其在术前能提供显像淋巴结的数量以及位置,包括内乳区、锁骨上和锁骨下淋巴结。
(5)有经验的SLNB 团队。 团队成员应包括外科医师、核医学科医师、病理科医师、放射科医师等。
2.4 SLN 病理学检查
快速冷冻切片和印片细胞学是目前较常用的SLN 术中病理评估方法。 许多研究者比较了这两种病理方法的诊断价值,认为两者均能有效发现SLN 中的大体转移,但无法精确识别微转移。 若两者结合,或联合其他术中分子生物学方法可能会进一步降低假阴性率。 当通过这些方法发现SLN 有转移或高度怀疑转移时,建议行ALND。
SLNB 的另一重要临床价值是可以有的放矢地对SLN 行微转移检测。 所谓淋巴结微转移,2002年第6 版美国癌症联合委员会(AJCC)/国际抗癌联盟(UICC)肿瘤分期推荐, 将任何有临床意义的直径0.2 ～2.0 mm 的肿瘤病灶称为微转移,N 分期暂归为pN1mi;将特殊检查发现的肿瘤单个细胞或直径≤0.2 mm 的小细胞簇称为孤立肿瘤细胞群(isolated tumor cells, ITC),N 分期暂归为pN0[23]。
对于SLN 微转移和ITC 的临床意义,是否需要对发现SLN 微转移或ITC 的患者进行ALND,目前还存在很大的争议。 Cox 等[26]分析了SLN微转移和预后的关系,生存分析显示NO 患者的总生存期与无病生存期明显优于N1mi 患者,认为SLN 微转移是乳腺癌生存率的预后指标。 但近年来Kelten 等回顾分析了267 例乳腺癌患者中位随访159 个月的资料,发现10年无病生存率与隐匿性转移无关(P =0.34);Kahn 的研究也显示,患者均未接受辅助治疗,淋巴结阴性、ITC 及微转移组的生存率差异同样无统计学意义[27]。 因此,SLN 微转移和ITC 对乳腺癌患者的预后价值还需要等待大型前瞻性临床验证结果提供进一步的证据。 目前,ASCO 暂时推荐对SLN 微转移者行ALND,而对ITC 则按腋窝淋巴结阴性者处理[7]。此外,值得注意的是,术前对肿瘤组织穿刺过多,SLNB 时局部按摩时间过长,有可能出现SLN 微转移假阳性。