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中华乳腺病杂志(电子版)

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2023 , Vol. 17 >Issue 06: 340 - 346

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.06.003

论著

HER-2低表达对乳腺癌新辅助治疗疗效及预后的影响

  • 衣晓丽 ,
  • 胡沙沙 ,
  • 张彦 , †
展开
  • 266000　青岛市市立医院肿瘤二科
  • 266003　青岛大学附属医院病理科
通信作者：张彦，Email：

收稿日期: 2023-02-03

  网络出版日期: 2024-01-05

版权

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计，除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。本刊为电子期刊，以网刊形式出版。
收起

Impact of HER-2 low expression on response of neoadjuvant chemotherapy and prognosis in breast cancer patients

  • Xiaoli Yi ,
  • Shasha Hu ,
  • Yan Zhang , †
Expand
  • Department of Oncology, Qingdao Municipal Hospital, Qingdao 266000, China
  • Department of Pathology, Affiliated Hospital of Qingdao University, Qingdao 266003, China
Corresponding author: Zhang Yan, Email:

Received date: 2023-02-03

  Online published: 2024-01-05

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Fold

摘要

目的

探讨HER-2表达状态对乳腺癌新辅助化疗后病理完全缓解(pCR)率以及生存的影响。

方法

根据纳入及排除标准，入组2016年6月1日至2020年12月31日在青岛市市立医院确诊乳腺癌并行新辅助化疗的171例患者进行回顾性研究。根据免疫组织化学(IHC)检测结果，将患者分为HER-2(0)组、HER-2低表达组[IHC染色HER-2(＋)或HER-2(2＋)且ISH阴性]及HER-2阳性组[IHC染色HER-2(3＋)或HER-2(2＋)且ISH阳性]。采用χ2检验、Fisher确切概率法或Fisher-Freeman-Halton检验比较3组患者的临床病理特征和预后指标。采用Kaplan-Meier法绘制无瘤生存曲线，用Log-rank检验比较组间生存率。

结果

中位随访时间47个月(范围2~54个月)。HER-2(0)组33例(19.3%，33/171)，HER-2低表达95例(55.6%，95/171)，HER-2阳性43例(25.1%，43/171)。3组患者的激素受体(HR)状态、MP分级比较，差异有统计学意义(χ2＝8.497，P＝0.014；H＝9.406，P＝0.009)。新辅助化疗后，HER-2(0)、HER-2低表达、HER-2阳性组的pCR率分别为6.1%(2/33)，7.4%(7/95)，20.9%(9/43)，3组差异无统计学意义(χ2＝5.744，P＝0.052)。根据HR状态分层，HR阳性患者中，3组的pCR率比较，差异有统计学意义(χ2＝7.618，P＝0.011)，其中HER-2低表达组与HER-2阳性组比较，差异有统计学意义(P＝0.033)；在HR阴性患者中，3组的pCR率比较，差异无统计学意义(χ2＝1.498，P＝0.513)。3组的复发转移率分别为24.2%(8/33)，23.2%(22/95)，25.6%(11/43)，差异无统计学意义(χ2＝0.097，P＝0.953)。HER-2(0)、HER-2低表达、HER-2阳性组的DFS分别为32个月(95%CI：17~57个月)、44个月(95%CI：40~49个月)及58个月(95%CI：56~60个月)。3组的DFS比较，差异无统计学意义(χ2＝0.471，P＝0.790)。

结论

HER-2低表达不影响乳腺癌患者新辅助化疗后的pCR率，HER-2低表达与HER-2(0)患者的预后比较也没有明显差异。

关键词： 乳腺肿瘤; 受体，erbB-2; 新辅助治疗; 病理完全缓解; 预后

本文引用格式

衣晓丽 , 胡沙沙 , 张彦 . HER-2低表达对乳腺癌新辅助治疗疗效及预后的影响[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2023 , 17(06) : 340 -346 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.06.003

Abstract

Objective

To investigate the effect of HER-2 expression on pathological complete response (pCR) and survival of breast cancer after neoadjuvant chemotherapy.

Methods

According to the inclusion and exclusion criteria, 171 patients who were diagnosed with breast cancer and received neoadjuvant chemotherapy in Qingdao Municipal Hospital from June 1, 2016 to December 31, 2020 were enrolled for a retrospective study. According to the immunohistochemical (IHC) results, the patients were divided into HER-2 (0) group, HER-2 low expression group [IHC: HER-2 (+ ) or HER-2 (2+ ) with ISH negative] and HER-2 positive group [IHC: HER-2 (3+ ) or HER-2 (2+ ) with ISH positive]. The clinicopathological features and prognostic parameters were compared among three groups using χ2 test, Fisher exact test or Fisher-Freeman-Halton test. Kaplan-Meier method was used to draw the disease-free survival curve, and log-rank test was used to compare the survival rate between groups.

Results

The patients were followed up for median 47 months (range: 2-54 months). There were 33 cases (19.3%, 33/171) in the HER-2 (0) group, 95 cases (55.6%, 95/171) in HER-2 low expression, and 43 cases (25.1%, 43/171) in HER-2 positive group. The hormone receptor (HR) status and MP grade showed no significant difference among three groups (χ2=8.497, P=0.014; H=9.406, P=0.009). After neoadjuvant chemotherapy, the pCR rates of HER-2 (0), HER-2 low expression and HER-2 positive group were 6.1% (2/33), 7.4% (7/95) and 20.9% (9/43), respectively, indicating no significant difference among three groups (χ2=5.744, P=0.052). According to the stratification of HR status, in HR positive patients, there was a statistically significant difference in pCR rate among three groups (χ2=7.618, P=0.011), and the pCR rate presented a significant difference between HER-2 low expression group and HER-2 positive group (P=0.033). In HR negative patients, there was no significant difference in pCR rate among three groups (χ2=1.498, P=0.513). The recurrence/metastasis rates of the three groups were 24.2% (8/33), 23.2% (22/95), 25.6% (11/43), respectively, with no significant difference (χ2=0.097, P=0.953). The disease-free survival of HER-2 (0), HER-2 low expression and HER-2 positive groups were 32 months (95%CI: 17-57 months), 44 months (95%CI: 40-49 months) and 58 months (95%CI: 56-60 months), respectively. There was no significant difference in disease-free survival among three groups (χ2=0.471, P=0.790).

Conclusion

Low expression of HER-2 cannot affect the pCR rate of breast cancer patients after neoadjuvant chemotherapy, and the patients with HER-2 low expression show no significantly different prognosis compared with HER-2 (0) patients.

Key words： Breast neoplasms; Receptor, ErbB-2; Neoadjuvant therapy; Pathologic complete response; Prognosis

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。研究显示2021年乳腺癌发病率已超过肺癌，成为发病率最高的恶性肿瘤[1]。乳腺癌是一种高度异质性疾病，不同的亚型预后不同。2018版美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)和美国病理学家协会(College of American Pathologists，CAP)发布的HER-2检测指南仅对HER-2进行二分类，即HER-2阳性或HER-2阴性[2]。但是，研究发现HER-2阴性患者中，免疫组织化学检测(immunohistochemistry，IHC)结果HER-2(0)的患者与HER-2(＋)或HER-2(2＋)但是原位杂交(in situ hybridization，ISH)阴性的患者具有不同的临床生物学特征，因此将HER-2(＋)或HER-2(2＋)且ISH阴性定义为HER-2低表达[3]。目前HER-2低表达乳腺癌相关数据较少。本研究回顾性分析了HER-2低表达乳腺癌的临床特征、新辅助化疗疗效及其预后，旨在为HER-2低表达乳腺癌患者的临床治疗提供参考。

资料与方法

一、病例资料

根据纳入及排除标准，纳入2016年6月1日至2020年12月31日在青岛市市立医院收治的乳腺癌患者171例。
纳入标准：(1)空芯针穿刺病理确诊的初诊患者；(2)临床病理资料及随访资料完整；(3)ER、PR、HER-2、Ki-67表达状态明确，HER-2(2＋)患者需进行ISH检测，明确HER-2基因有无扩增；(4)接受新辅助化疗后行乳腺癌改良根治术或者保留乳房手术。排除标准：(1)影像学检查提示有远处转移；(2)双侧乳腺癌；(3)既往患有乳腺癌；(4)不能耐受化疗或未完成治疗；(5)接受新辅助内分泌治疗；(6)妊娠相关乳腺癌；(7)原位癌；(8)伴其他恶性肿瘤。
本研究通过山东省青岛市市立医院伦理委员会批准(批准文号：2023临审字第004号)。所有患者或其家属均签署知情同意书。

二、治疗方法

患者接受以蒽环类、环磷酰胺、紫杉类化疗药物为基础的新辅助化疗方案。最后一次化疗后2~4周内接受手术治疗。

三、观察指标

观察指标包括患者一般临床指标(年龄、性别、绝经状态)、病理特征[病理类型、组织学分级、ER、PR、HER-2、Ki-67、T分期、N分期、Miller-Payne(MP)分级]、病理缓解及复发、转移。
免疫组织化学结果ER、PR阳性判定标准：ER、PR表达于肿瘤细胞核内，以细胞核内有棕色颗粒为阳性细胞；每张切片选择10个高倍视野，每个视野观察100个肿瘤细胞，计算其中阳性细胞比例，无阳性细胞或者阳性细胞<1%为阴性，阳性细胞≥1%为阳性[4]。
HER-2定位于细胞膜，HER-2判定标准如下。(1)阴性：无浸润性癌细胞染色或者存在≤10%的不完整细胞膜染色；(2)1＋：>10%的浸润性癌细胞呈现不完整的/微弱的细胞膜染色；(3)2＋：有两种情况，第一种为>10%的浸润癌细胞呈现不完整和/或弱至中等强度的细胞膜染色，第二种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色；(4)3＋：>10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色[5]。将HER-2阳性定义为IHC染色HER-2(3＋)或IHC染色HER-2(2＋)且ISH阳性，HER-2低表达定义为IHC染色HER-2(＋)或HER-2(2＋)且ISH阴性的患者，仅IHC染色HER-2(0)的患者定义为HER-2阴性[6]。ER和/或PR阳性定义为激素受体(hormonal receptor，HR)阳性，ER、PR均为阴性定义为HR阴性[6]。
Ki-67表达于肿瘤细胞核内，细胞核呈棕黄色为阳性。每张切片随机数5个高倍视野，每个视野计数200个细胞，共计1 000个细胞，计算每张切片阳性细胞百分率，≥ 20%定义为高表达。

四、疗效判定

术后乳腺组织病理学疗效评价采用MP分级。本研究中pCR定义为完成新辅助化疗后乳腺原发灶和所有采样的淋巴结中找不到恶性肿瘤的组织学证据或仅存原位癌成分(即AJCC分期系统中的ypT0/TisypN0),肿瘤大小、淋巴结状态以AJCC第7版乳腺癌TNM分期系统进行判定[7]。

五、随访

采用电话、门诊或住院复查相结合的随访方式，随访截止日期为2022年9月19日。DFS定义为从手术日到肿瘤复发转移的时间或末次随访日期。

六、统计学分析

利用SPSS 23.0软件进行数据分析。分类变量采用频数和率描述，无序分类变量(绝经状态、病理类型、激素受体、Ki-67、化疗方案、pCR、复发转移)的组间比较采用χ2检验、Fisher确切概率法或Fisher-Freeman-Halton检验，多重比较采用χ2检验、Fisher确切概率法或Fisher-Freeman-Halton检验，并进行Bonferroni校正。有序分类变量(组织学分级、ypT、ypN、MP分级)的组间比较采用非参数秩和检验。年龄为偏态分布的连续变量，采用M (P25, P75)表示，组间比较采用秩和检验。采用Kaplan-Meier法绘制无瘤生存曲线，用Log-rank检验比较组间生存率。以P<0.050为差异有统计学意义。

结果

一、患者的临床资料

纳入的171例患者均为女性，年龄为49.0(41.0，57.0)岁。HER-2(0)33例(19.3%，33/171)，HER-2低表达95例(55.6%，95/171)，HER-2阳性43例(25.1%，43/171)。绝经后患者77例(45.0%，77/171)。病理类型以浸润性导管癌为主(88.9%，152/171)。新辅助化疗方案以蒽环联合紫杉类为主。中位随访时间47个月，范围为2~54个月。

二、不同HER-2表达状态乳腺癌患者的临床病理特征

不同HER-2表达状态乳腺癌患者的临床病理特征比较见表1。3组患者的HR状态比较，差异有统计学意义(χ2＝8.497，P＝0.014)，其中HER-2低表达组与HER-2阳性组比较，差异有统计学意义(χ2＝8.443，P＝0.012)。3组新辅助化疗疗效MP分级比较，差异有统计学意义(H＝9.406，P＝0.009)，HER-2低表达组与HER-2阳性组之间差异有统计学意义(Z＝－3.012，P＝0.003)。3组其他临床病理特征比较，差异均无统计学意义，具体数据见表1。
表1 不同HER-2表达状态乳腺癌患者的临床病理特征比较
临床病理特征 HER-2(0)(33例) HER-2低表达(95例) HER-2阳性(43例) 检验值 P值
年龄(岁，M (P25，P75)) 52.0(42.0，60.5) 50.0(41.0，58.0) 47.0(39.0，54.0) H＝5.157 0.076
绝经状态[例(%)]          
绝经前 17(51.5) 49(51.6) 28(65.1) χ2＝2.389 0.303
绝经后 16(48.5) 46(48.4) 15(34.9)
病理类型[例(%)]          
导管癌 27(81.8) 84(88.4) 41(95.3) χ2＝5.447 0.232
非导管癌 6(18.2) 11(11.6) 2(4.7)
组织学分级[例(%)]a          
1级 3(9.1) 4(4.2) 1(2.3) H＝5.319 0.070
2级 18(54.5) 53(55.8) 13(30.3)
3级 9(27.3) 29(30.5) 17(39.5)
未知 3(9.1) 9(9.5) 12(27.9)
激素受体[例(%)]          
阴性 11(33.3) 21(22.1) 20(46.5) χ2＝8.497 0.014
阳性 22(66.7) 74(77.9) 23(53.5)
Ki-67[例(%)]          
≤20% 10(30.3) 30(31.6) 7(16.3) χ2＝3.640 0.162
>20% 23(69.7) 65(68.4) 36(83.7)
ypT[例(%)]          
T0 5(15.2) 10(10.5) 9(20.9) H＝0.358 0.836
Tis 0 0 5(11.6)
T1 19(57.6) 60(63.2) 14(32.6)
T2 8(24.2) 21(22.1) 10(23.3)
T3 1(3.0) 4(4.2) 5(11.6)
ypN(%)          
N0 12(36.4) 32(33.7) 19(44.2) H＝2.328 0.312
N1 7(21.2) 25(26.3) 11(25.6)
N2 10(30.3) 18(18.9) 9(20.9)
N3 4(12.1) 20(21.1) 4(9.3)
MP分级[例(%)]          
1级 3(9.1) 20(21.1) 3(7.0) H＝9.406 0.009
2级 6(18.2) 20(21.1) 9(20.9)
3级 15(45.4) 36(37.8) 12(27.9)
4级 6(18.2) 9(9.5) 5(11.6)
5级 3(9.1) 10(10.5) 14(32.6)
化疗方案[例(%)]          
蒽环＋紫杉类 29(87.9) 83(87.4) 38(88.4) χ2＝0.028 0.986
紫杉类 4(12.1) 12(12.6) 5(11.6)
pCR[例(%)]          
是 2(6.1) 7(7.4) 9(20.9) χ2＝5.744 0.052
否 31(93.9) 88(92.6) 34(79.1)
复发转移[例(%)]          
是 8(24.2) 22(23.2) 11(25.6) χ2＝0.097 0.953
否 25(75.8) 73(76.8) 32(74.4)

注：a新辅助化疗后pCR患者的手术标本不再评估组织学分级；pCR为病理完全缓解；MP分级为Miller-Payne分级；对于激素受体状态，HER-2低表达组与HER-2阳性组比较，χ2＝8.443, P＝0.012；对于MP分级，HER-2低表达组与HER-2阳性组比较，Z＝－3.012，P ＝0.003

新辅助化疗后，HER-2(0)、HER-2低表达、HER-2阳性组的pCR率分别为6.1%(2/33)，7.4%(7/95)，20.9%(9/43)，3组差异无统计学意义(χ2＝5.744，P＝0.052)。根据HR状态分层，HR阳性患者中，3组的pCR率比较，差异有统计学意义(χ2＝7.618，P＝0.011)，其中HER-2低表达组与HER-2阳性组比较，差异有统计学意义(P＝0.033)；在HR阴性患者中，3组的pCR率比较，差异无统计学意义(χ2＝1.498，P＝0.513)。

三、不同HER-2表达状态乳腺癌患者的预后

截止至随访时间，HER-2(0)组共有8例(24.2%，8/33)复发或转移，其中2例局部复发，6例转移，8例患者中1例已死亡；HER-2低表达组共有22例(23.2%，22/95)复发转移，其中3例局部复发，19例远处转移(1例已死亡)；HER-2阳性组共有11例(25.6%，11/43)复发或转移，其中5例胸壁复发，6例远处转移。3组的复发转移率比较，差异无统计学意义(χ2＝0.097，P＝0.953)。HER-2(0)、HER-2低表达、HER-2阳性组的DFS分别为32个月(95%CI：17~57个月)、44个月(95%CI：40~49个月)及58个月(95%CI：56~60个月)。3组的DFS比较，差异无统计学意义(χ2＝0.471，P＝0.790，图1)。两两比较结果显示：HER-2低表达与HER-2(0)组比较，差异无统计学意义(χ2＝0.232，P＝0.630)，HER-2低表达与HER-2阳性组比较，差异无统计学意义(χ2＝0.135，P＝0.713)，HER-2(0)组与HER-2阳性组比较，差异也无统计学意义(χ2＝0.270，P＝0.603)。
图1 不同HER-2表达状态乳腺癌患者的无瘤生存曲线比较

注：3组比较，χ2＝0.471，P＝0.790

讨论

2013年St.Gallen乳腺癌国际共识将HER-2表达状态分为HER-2阳性及HER-2阴性[8], 2018年ASCO/CAP再次确认了这种二分类方式[2]。既往文献证实只有HER-2扩增患者才能从抗HER-2靶向治疗中获益。实质上，HER-2在肿瘤组织中是连续性表达，不能单纯定义为阳性或阴性[9]，随着抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)的应用[10,11,12]，这种二分类方式受到挑战[13]。HER-2低表达乳腺癌是否会定义为一种新的生物学亚型，成为目前研究的热点。
本研究中，HER-2低表达乳腺癌占HER-2阴性乳腺癌的74.2%(95/128)，与国内报道的HER-2低表达约占72.0%相似[14]，但高于国外文献报道的33%~64%[15,16,17,18,19]。这可能与本研究样本数量少及IHC染色HER-2(＋)患者比例高有关，既往区分IHC染色HER-2(0)与HER-2(＋)无明确临床意义，这可能会影响病理专家评分的准确性[19]。有学者认为甲醛溶液固定会人为降低蛋白表达，而且IHC半定量方法不够敏感，导致无法准确判读HER-2(0)与HER-2(＋)[3,20]。是否需要新的、更敏感的检测方法，如ISH、RT-PCR、PAM50等，还需要进一步论证并综合考虑其经济适用性。
HER-2低表达组中，HR阳性占77.9%(74/95)，高于其他两组，这与既往文献报道数据一致(HER-2低表达患者HR阳性率为65%~83%)[15,17,18]，而且与HER-2阳性组比较，差异有统计学意义[21,22]。HER-2通路和ER通路存在着串扰[22]。一项关于HER-2低表达乳腺癌的PAM50基因表达特征的分析研究发现，ERBB2水平在HR阳性/HER-2低表达肿瘤中要高于三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)/HER-2低表达肿瘤[15]。Agostinetto等[18]通过PAM50分析也发现超过50%的Luminal型患者是HER-2低表达，推测这部分患者中Luminal基因为肿瘤驱动基因，而HER-2并不是驱动基因。以上数据均说明HR表达状态在HER-2低表达乳腺癌中有着非常重要的地位。在HR阳性/HER-2低表达乳腺癌中，ER与HER-2的相关性是否会影响内分泌药物的治疗效果有待进一步研究。
本研究显示：3组患者的一般临床特征相似，如年龄、绝经状态、病理类型、组织学分级，这与文献报道一致[21,22]。关于Ki-67指数，报道结论各有不同，可能与各研究中Ki-67的cut-off值设定不同有关[14,19,22]，但即使同样设定cut-off值为20%的研究也得出不同的结论[9,15,22,23,]。本研究3组Ki-67指数比较，差异无统计学意义。研究显示：与HER-2(0)乳腺癌相比，HER-2低表达乳腺癌中增殖相关基因显著下调，而"Luminal"相关基因表达上调[24]。由于本研究各亚组样本量少，互有干扰，尚需增大样本量予以验证。本研究中，新辅助化疗后病理T、N分期比较，差异无统计学意义，这与既往报道一致[22,23]。
新辅助疗效评价MP分级差异有统计学意义，而3组pCR率分别为6.1%(2/33)、7.4%(7/95)、20.9%(9/43)，差异无统计学意义。HR阳性亚组分析中，HER-2低表达组和HER-2阳性组pCR率比较差异有统计学意义，HER-2高表达乳腺癌侵袭性更强，联合抗HER-2药物能获得更高的pCR率。HR阴性亚组中，3组的pCR率比较，差异无统计学意义。在HR阳性和HR阴性亚组，HER-2低表达组与HER-2(0)组pCR率差异均无统计学意义，这与既往报道的两组pCR率比较及按照HR状态分层后亚组的pCR率比较差异无统计学意义的结论相一致[17,25]。与之不同的是，Denkert等[19]报道受HR表达影响，HER-2低表达组相较于HER-2(0)组，新辅助化疗获益率明显下降，pCR率分别为29.2%和39.0%，亚组分析中HR阳性患者中pCR率差异有统计学意义(17.5%比23.6%, P＝0.024)，而HR阴性患者中差异无统计学意义。但是，2020年圣东安尼奥大会上一项回顾性研究分析了331例乳腺癌患者，HR阳性组HER-2(0)和HER-2低表达亚组之间的pCR率差异无统计学意义(8%比13%，P＝0.35)，同样，HR阴性组HER-2(0)与HER-2低表达亚组的pCR率差异也无统计学意义(56%比39%，P＝0.09)[26]。这可能与HER-2低表达组HR阳性患者占比高，而HR阳性乳腺癌对传统化疗方案反应低有关，因此，临床医师应该重视HER-2低表达乳腺癌的治疗方案选择。
本研究生存曲线分析结果显示，HER-2低表达与HER-2(0)组的DFS差异无统计学意义，但可以看到随访中期HER-2低表达组无瘤生存率优于HER-2(0)组，可能原因是HER-2低表达组HR阳性比例高，内分泌维持治疗延缓了疾病复发转移。HER-2阳性前期的无瘤生存率优于HER-2低表达考虑得益于抗HER-2靶向药物的应用。目前HER-2低表达是否影响生存仍存在争议。部分学者认为HER-2状态不影响生存，但是，他们采用了不同的评估指标，如无复发生存(RFS)，无进展间隔期(PFI)，无疾病间隔(DFI)，无病生存期(DFS)及总生存(OS)[14,15,17,18,27]，得出上述结论。另有学者认为更重要的是确定HER-2低表达或HER-2(0)是否受HR状态影响，但结果显示无论HR状态如何，HER-2低表达与HER-2(0)的5年DFS比较，差异均无统计学意义[28]。相反，Denkert等[19]分析4项前瞻性新辅助临床试验数据得出，HER-2低表达和HER-2(0)的DFS和OS明显差异，而且HR阴性亚组，HER-2低表达患者的DFS和OS明显长于HER-2(0)患者。于宏等[29]发现HER-2低表达是TNBC术后复发或转移的危险因素，DFS较低。本研究后期工作将进一步增加样本量，延长随访时间，减少偏倚。
HER-2低表达乳腺癌约占所有乳腺癌的45%~55%[14]。随着DESTINY-Breast04研究[12]结果的公布，HER-2低表达得到了前所未有的重视，但是目前仅用于指导临床治疗决策，不能成为一种新的分子分型，分类仍归属于Luminal型及TNBC型，本研究结论也支持目前HER-2低表达乳腺癌尚不是一种独特的生物学亚型，这值得我们进一步研究。本研究的不足之处在于：(1)样本量较小；(2)单中心回顾性研究；(3)随访时间短；(4)仅对DFS、复发、转移进行统计。笔者团队今后将扩大样本量，延长随访时间，并进行多中心合作来深入论证。

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