500 mg 氟维司群治疗绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性

赵燕南; 张淑娟; 陈潇雨; 张剑; 张盛; 王中华; 吕方芳; 曹君; 邵志敏; 胡夕春; 王碧芸

doi:10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2015.05.002

中华乳腺病杂志(电子版) >

2015 , Vol. 09 >Issue 05: 292 - 297

DOI: https://doi.org/10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2015.05.002

论著

500 mg 氟维司群治疗绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性

赵燕南 ¹ ,
张淑娟 ² ,
陈潇雨 ¹ ,
张剑 ¹ ,
张盛 ¹ ,
王中华 ¹ ,
吕方芳 ¹ ,
曹君 ¹ ,
邵志敏 ³ ,
胡夕春 ¹ ,
王碧芸 ^,¹^,^†

展开

1.200032 上海,复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科
2.200032 上海,复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
3.844000 新疆维吾尔自治区喀什地区第二人民医院肿瘤科

王碧芸,Email: wangbiyun0107@hotmail.com

<i> Wang Biyun, Email: wangbiyun0107@hotmail.com</i>

Copy editor: 罗承丽

收稿日期: 2015-02-02

网络出版日期: 2024-12-07

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收起

Efficacy and safety of 500 mg fulvestrant treatment for postmenopausal patients with ER-positive metastatic breast cancer

Yannan Zhao ¹ ,
Shujuan Zhang ² ,
Xiaoyu Chen ¹ ,
Jian Zhang ¹ ,
Sheng Zhang ¹ ,
Zhonghua Wang ¹ ,
Fangfang Lyu ¹ ,
Jun Cao ¹ ,
Zhimin Shao ³ ,
Xichun Hu ¹ ,
Biyun Wang ^,¹^,^†

Expand

1.Department of Medical Oncology
2.Department of Medical Oncology, the Second People's Hospital of Kashi City, Kashi 844000, China* Zhao Yannan and Zhang Shujuan are the first authors who contributed equally to the article.
3.Department of Breast Surgery, Fudan University Shanghai Cancer Center, Shanghai 200032,China

Received date: 2015-02-02

Online published: 2024-12-07

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Fold

摘要

目的

评价500 mg 氟维司群对绝经后激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

方法

回顾性分析2012 年2 月至2014 年8 月复旦大学附属肿瘤医院收治的61 例接受500 mg 氟维司群治疗的绝经后ER 阳性转移性乳腺癌患者的临床资料。评估氟维司群的临床疗效、影响因素和不良反应,并利用Kaplan-Meire 生存分析、Log-rank 检验、COX 比例风险回归模型进行生存分析。

结果

中位随访17.2 个月(2.0 ～32.7 个月)时,本组患者中位无进展生存期(PFS)为6.4 个月,临床获益率为37.7%(23/61),客观缓解率为8.2%(5/61),中位OS 为27.0 个月。单因素分析(Log-rank 检验)显示,500 mg氟维司群治疗后,患者的PFS 与癌转移后接受内分泌治疗、既往使用他莫昔芬、仅有骨转移及内脏转移显著相关(χ²=3.963、5.197、5.115、5.479,P=0.047、0.024、0.023、0.019)。 COX 比例风险回归分析显示,治疗后患者的PFS 与癌转移后接受内分泌治疗及内脏转移有关(HR=3.1,95%CI: 1.1 ～8.8,P=0.036;HR=2.3,95%CI:1.2 ～4.3,P=0.013),癌转移后接受内分泌治疗者疾病进展的风险是未接受者的3.1 倍,伴内脏转移者疾病进展的风险是不伴者的2.3 倍。本组患者使用500 mg 氟维司群后未出现Ⅲ度及以上不良反应,且未发生治疗相关性死亡。

结论

500 mg 氟维司群治疗绝经后ER 阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性值得肯定。

关键词： 绝经期; 雌激素受体; 雌激素受体调节剂; 乳腺肿瘤; 肿瘤转移

本文引用格式

赵燕南 , 张淑娟 , 陈潇雨 , 张剑 , 张盛 , 王中华 , 吕方芳 , 曹君 , 邵志敏 , 胡夕春 , 王碧芸 . 500 mg 氟维司群治疗绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2015 , 09(05) : 292 -297 . DOI: 10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2015.05.002

Abstract

Objective

To evaluate the efficacy and safety of 500 mg fulvestrant for the treatment of postmenopausal patients with ER-positive metastatic breast cancer.

Methods

We retrospectively analyzed the clinical data of 61 metastatic breast cancer patients treated with 500 mg fulvestrant in Fudan University Shanghai Cancer Center from February 2012 to August 2014. Clinical efficacy,influencing factors and adverse effect were evaluated. Kaplan-Meire analysis, Log-rank test and Cox proportional hazard regression model were used for survival analysis.

Results

After the median follow-up of 17.2 months (2.0 -32.7 months), median progression free survival (PFS) was 6.4 months, clinical benefit rate was 37.7%(23/61), objective response rate was 8.2% (5/61) and median OS was 27.0 months. Log-rank test showed that after the treatment of 500 mg fulvestrant, PFS was significantly correlated with endocrine therapy after metastasis, prior tamoxifen use, bone metastasis alone and visceral metastasis (χ² = 3.963,5.197,5.115,5.479;P = 0.047,0.024,0.023,0.019). COX proportional hazard regression analysis indicated that PFS was correlated with relevant endocrine therapy after metastasis and visceral metastasis respectively (HR = 3.1,95% CI: 1.1 - 8.8,P=0.036;HR=2.3,95%CI:1.2-4.3,P=0.013). The patients receiving endocrine therapy had the risk of disease progression 3.1 times of that in those receiving no hormonal therapy. The patients with visceral metastasis had the risk of disease progression 2.3 times of that in patients without visceral metastasis.

Conclusion

The treatment of 500 mg fulvestrant has a favorable efficacy and safety for postmenopausal patients with ER-positive metastatic breast cancer.

Key words： Menopause; Estrogen receptors; Estrogen receptor modulators; Breast neoplasms; Neoplasm metastasis

内分泌治疗是ER 阳性转移性乳腺癌的首选治疗^[1]。氟维司群是一种新型的ER 拮抗剂及下调剂^[2-3]。它能高亲和力地结合、阻断并下调ER,使激素受体上的转录激活功能区(transcription activation function,AF)1 和AF2 均失活,并加速ER 丧失。相对于他莫昔芬仅阻断AF2,氟维司群发挥了完全的抗雌激素作用,且无ER 的激动作用,主要用于既往内分泌治疗失败后的转移性乳腺癌的解救治疗。在250 mg 氟维司群全球注册临床研究(0020/0021 研究)中,研究者对比了每月250 mg 氟维司群与阿那曲唑1 mg/d 的疗效与安全性,结果提示:对于他莫昔芬治疗后进展的晚期乳腺癌患者,250 mg 氟维司群的疗效与阿那曲唑相似^[4]。而之前的研究表明,氟维司群对ER、PR、Ki67 的下调呈现一种剂量依赖性,加大氟维司群剂量可能会产生更好的疗效^[5]。 2010 年,Di Leo等^[6]进行了氟维司群500 mg 与250 mg 比较的CONFIRM 研究。该研究表明,在既往内分泌治疗后进展的绝经期乳腺癌患者中,氟维司群500 mg 组患者中位无进展生存期(progression-free survival, PFS)较氟维司群250 mg 组显著延长,且不增加不良反应,提高了获益-风险比,具有显著的临床意义。

FDA 于2002 年及2010 年分别批准规格为250 mg 和500 mg 的氟维司群上市;中国2011 年上市了250 mg 规格的氟维司群,500 mg 规格的氟维司群也于2015 年5 月19 日获得批准上市。根据国外适应证及国内外指南推荐^[7-8],500 mg 氟维司群已在临床上广泛使用。目前,中国有关500 mg 氟维司群的临床研究鲜见文献报道。本回顾性临床研究旨在探索500 mg 氟维司群对中国绝经后雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。

1 资料和方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012 年2 月至2014 年8 月复旦大学附属肿瘤医院收治的61 例接受500 mg 氟维司群治疗的绝经后ER 阳性转移性乳腺癌患者的临床资料。 61 例患者皆签署知情同意书。氟维司群治疗方案为:氟维司群500 mg 于首日、第14 天、第28 天肌内注射,之后每28 d 重复(28 d 为1 个周期),至少用2 个周期。治疗至患者出现疾病进展、不良反应不可耐受、患者拒绝或失访。纳入的患者均有基本完整的临床记录,包括不良事件的记录,以及每2 ～3 个周期评价疗效的记录。

本组患者年龄为31 ～83 岁,中位年龄为57 岁,其中有4 例为药物性闭经患者。有91.8%(56/61)的患者曾接受过乳腺癌根治术。所有患者的体能状态评分[美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分法]为0 或1 分。 83.6%(51/61)患者病理类型为浸润性导管癌。存在肺、肝、骨、脑转移者分别占41.0%(25/61)、29.5%(18/61)、57.4%(35/61)和3.3% (2/61),其中仅有骨转移者占23.0%(14/61)。 52.5%(32/61)患者使用过他莫昔芬,59.0%(36/61)使用过来曲唑,22.9%(14/61)使用过阿那曲唑,42.6%(26/61)使用过依西美坦。此次以氟维司群作为复发转移性乳腺癌一线、二线、三线及以上内分泌治疗的患者分别占14.7%(9/61)、60.7%(37/61)和24.6%(15/61)。患者的详细资料见表1

表1 61 例转移性乳腺癌患者的临床特征分析

临床特征	例数	构成比(%)
既往根治性手术史
有	56	91.8
否	5	8.2
ECOG评分
0	11	18.0
1	50	82.0
病理类型
浸润性导管癌	51	83.6
浸润性小叶癌	3	4.9
其他类型	7	11.5
癌转移数目
1处	25	41.0
2处	21	34.4
≥3处	15	24.6
内脏转移
有	35	57.4
无	26	42.6
既往针对复发、转移疾病的化疗线数
无	22	36.0
一线	17	27.9
二线	7	11.5
三线及以上	15	24.6

1.2 观察指标及评价标准

PFS:从患者接受氟维司群治疗开始至肿瘤进展或患者死亡的时间。 OS:从患者接受氟维司群治疗开始至患者死亡或末次随诊的时间。随访截至2015 年5 月15 日。

按照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)1.1 对治疗效果进行评价^[9]。疗效分为完全缓解(complete response, CR)、部分缓解(partial response, PR),疾病稳定( stable disease, SD), 疾病进展(progression disease, PD)。 CR 为所有病灶消失,无新病灶出现;PR 为病灶最大直径之和减少≥30%;SD 为病灶最大直径之和缩小未达到PR,或增大未达到PD;PD 病灶最大直径之和至少增加≥20%,或出现新病灶。客观缓解率(objective response rate,ORR):发生CR+PR 的患者例数与总例数的比值;临床获益率(clinical benefit rate,CBR):CR+PR+SD≥24 周的患者例数与总例数的比值。

临床不良事件分级按照美国国立癌症研究院通用毒性标准(National Cancer Institute common toxicity criteria,NCI-CTC)4.03 进行评估^[10]。

1.3 统计学方法

所有数据均采用SPSS 18.0 统计软件进行分析。 PFS 及OS 使用Kaplan-Meier 方法进行生存分析以及95%置信区间的估计。两组间的单变量比较采用Log-rank 检验。多因素分析采用COX 比例风险回归模型,将Log-rank 检验中可能影响本组患者PFS 的因素纳入COX 比例风险回归模型进行分析。 COX 比例风险回归模型基于最大似然估计向前法P＞0.100 为标准剔除变量,变量赋值见表2。所有P 值及置信区间均采用双侧检验,P＜0.050 为差异有统计学意义。

表2 COX 多因素分析的变量赋值表

变量	变量分类及赋值
内脏转移	无=0;有=1
癌转移后接受内分泌治疗	是=0;否=1
既往使用他莫昔芬	是=0;否=1
仅有骨转移	是=0;否=1

2 结果

2.1 疗效

中位随访17.2 个月(2.0 ～32.7 个月),随访率90.1%(55/61)。有73.8%(45/61)患者发生疾病进展,27.9%(17/61)患者死亡。氟维司群中位治疗时间为5.0 个月(2.0 ～32.0 个月)。患者中位PFS 为6.4 个月(95%CI:3.8 ～9.0 个月),中位OS 为27.0 个月(95%CI:19.3 ～34.6 个月)。

患者的疗效:61 例患者中,5 例患者出现部分缓解(ORR 为8.2%),31 例患者疾病稳定(SD 为50.8%,其中18 例疾病稳定时间≥24 周),CBR(CR+PR+SD≥24 周)为37.7%(23/61);并且,有25 例(41.0%)患者在初次评价疗效(治疗后2 ～3 个月)时即出现疾病进展。

2.2 单因素分析

亚组分析显示:以氟维司群作为一、二、三线内分泌治疗者,其CBR 分别为5/9、35.1%(13/37)、5/15;既往使用与未使用他莫昔芬者CBR 分别为28.1%(9/32)和48.3%(14/29);仅有骨转移者以及伴随其他部位转移的患者,其CBR 分别为7/14和34.0%(16/47);有、无内脏转移者的CBR 分别为28.6%(10/35)和50.0%(13/26)。

Log-rank 检验显示,癌转移后未曾接受内分泌治疗、既往未使用他莫昔芬、仅有骨转移以及无内脏转移的患者,其PFS 明显延长(表3,图1)。

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图1 61 例转移性乳腺癌患者经500 mg 氟维司群治疗后的生存曲线

注:a 图为既往接受内分泌治疗者与未接受内分泌治疗者的无进展生存曲线比较,χ²=3.963,P=0.047;b 图为既往使用他莫昔芬者与未用他莫昔芬者的无进展生存曲线比较,χ²=5.197,P=0.023;c 图为仅伴有骨转移者与其他器官转移者的无进展生存曲线比较,χ²=5.115,P=0.024;d 图为伴有内脏转移者与无内脏转移者的无进展生存曲线比较,χ²=5.479,P=0.019

表3 61 例转移性乳腺癌患者经500 mg 氟维司群治疗后无进展生存的单因素分析

临床特征	例数	中位PFS(月)	95%置信区间(月)	χ²值	P值
癌转移后接受内分泌治疗
是	52	5.8	3.4～8.2	3.963	0.047
否	9	18.6	0.0～39.6	3.963	0.047
此次内分泌治疗线数
一线	9	18.6	0.0～39.6	4.296	0.117
二线	37	6.4	3.4～9.3
三线及以上	15	4.1	1.9～6.2
既往使用他莫昔芬
是	32	4.1	2.9～5.2	5.197	0.023
否	29	18.6	4.5～17.4	5.197	0.023
仅有骨转移
是	14	13.2	5.1～21.3	5.115	0.024
否	47	5.1	3.0～7.2	5.115	0.024
内脏转移
有	35	4.2	2.5～5.9	5.479	0.019
无	26	11.3	8.6～14.0	5.479	0.019

2.3 多因素分析

COX 比例风险回归分析显示:经氟维司群治疗后,患者的PFS 与既往使用他莫昔芬和仅有骨转移无关,而与乳腺癌转移后接受内分泌治疗及内脏转移有关(表4)。伴内脏转移者疾病进展的风险为不伴内脏转移者的2.3 倍(95% CI:1.2 ～4.3);既往接受过内分泌治疗者疾病进展的风险为未接受内分泌治疗者的3.1 倍(95%CI:1.1 ～8.8)。

表4 61 例转移性乳腺癌患者经500 mg 氟维司群治疗后无进展生存的COX 回归分析结果

变量	B值	标准误	Wald值	P值	HR值	95%置信区间
癌转移后接受内分泌治疗	1.125	0.538	4.375	0.036	3.1	1.1～8.8
内脏转移	0.822	0.331	6.170	0.013	2.3	1.2～4.3

2.4 安全性

患者使用500 mg 氟维司群治疗后,发生胃肠道反应1 例,主要因胃肠道不适引起纳差,但不影响日常生活,不良反应评级为Ⅱ度;出现右下肢疼痛1 例(Ⅱ度不良反应),于第4 次用药时开始出现,第5 次用药后症状加重,遂停止后续氟维司群治疗,停药后症状缓解,但未完全消失。本组患者未出现Ⅲ度及以上不良反应,也未发生治疗相关性死亡。

3 讨论

本组患者使用500 mg 氟维司群治疗后,其中位PFS 达6.4 个月,与国际CONFIRM 研究(500 mg氟维司群)的结果(中位PFS 为6.5 个月)基本一致^[6,11], 而略差于中国CONFIRM 研究结果(中位PFS 为8.0 个月)^[8],并且,患者的CBR 为37.7%(23/61),低于国际和国内CONFIRM 研究结果(表5)。分析原因,可能与本组患者内分泌治疗线数更晚有关。本研究中,24.6%(15/61)患者接受三线及以上内分泌治疗,而国际CONFIRM研究入组人群为一线内分泌治疗后疾病进展或辅助内分泌治疗期间或12 个月内疾病进展的患者(辅助内分泌治疗中疾病进展者占48.3%,辅助内分泌治疗结束后1 年内疾病进展者占4.4%),并未纳入三线及以上治疗线数的患者^[6]。本研究中ORR 为8.2%(5/61),略低于国际CONFIRM研究的9.1% ^[6],分析原因可能与本组患者无可测量病灶的比例较高有关。由于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科有多项前瞻性研究同时进行(包括中国CONFIRM 研究),有可测量病灶的患者大多入选各项临床试验,因此本研究入组的无可测量病灶者较多。笔者认为,本研究纳入较多无可测量病灶的患者,造成ORR 较低,而CBR 却能更多地评价内分泌治疗效果。

表5 氟维司群治疗复发、转移性乳腺癌患者的临床研究数据比较

研究名称	组别	例数	中位PFS(月)	ORR(%)	CBR(%)	OS(月)
CONFIRM^[6,11]	氟维司群500 mg组	362	6.5	9.1	45.6	26.4
	氟维司群250 mg组	374	5.5	10.2	39.6	22.3
China CONFIRM^[8]	氟维司群500 mg组	111	8.0	14.4	47.7
	氟维司群250 mg组	110	4.0	10.9	32.7
0020/0021^[4,12]	氟维司群250 mg组	428	5.5^a	19.2	43.5	26.4
	阿那曲唑组	423	4.1^a	16.5	40.9	24.2
EFECT^[13]	氟维司群250 mg组	351	3.7	7.4	32.2	24.3
	依西美坦组	342	3.7	6.4	31.5	23.1
本研究	氟维司群500 mg	61	6.4	8.2	37.7	27.0

本研究还分析了影响PFS 的因素。对61 例患者进行亚组分析显示,PFS 与仅有骨转移及内脏转移有关,仅有骨转移或无内脏转移者疾病进展缓慢,病情稳定,疗效及预后较好,并且,既往未接受癌转移后内分泌治疗者有较长的PFS,而氟维司群作为复发、转移患者的一线、二线和三线治疗药物,可使患者的PFS 分别达到18.6、6.4、4.1 个月。一项研究结果也提示,PFS 与是否接受辅助内分泌治疗及复发转移后的治疗线数相关^[14]。这些结果均提示,对于复发、转移性乳腺癌患者,氟维司群越早应用其可能获益越多,一线治疗使用氟维司群可使患者的疾病无进展时间大大延长。本研究结果显示,既往未使用他莫昔芬治疗者氟维司群的疗效较使用过他莫昔芬者好(PFS:18.6 个月比4.1 个月,P=0.023)。该现象与SWOG-S0226 研究的亚组分析结果相似^[15]。该研究显示:在阿那曲唑和氟维司群联合治疗组中,既往辅助治疗使用过他莫昔芬的患者,其PFS短于未曾使用者(13.5 个月比17.0 个月);而在阿那曲唑单药组中,既往辅助治疗使用过他莫昔芬的患者PFS 接近于未曾使用者(14.1 个月比12.6 个月);且在既往辅助治疗未使用他莫昔芬的患者中,联合治疗组患者的PFS 较阿那曲唑单药组明显延长(17.0 个月比12.6 个月,P =0.006),表明氟维司群可使未使用过他莫昔芬的患者明显获益。该研究入组的是一线治疗的人群,而本研究中既往使用他莫昔芬的患者,不仅包括他莫昔芬一线治疗者,而且包括癌复发、转移后他莫昔芬二、三线治疗者,在这些患者中也观察到了同样的结果。以上结果提示氟维司群在既往内分泌治疗未使用过他莫昔芬的患者中较使用过的患者敏感性高,但有待更多的研究进一步证实,以明确既往他莫昔芬的使用是否可以指导临床治疗药物的选择。本研究中COX 比例风险回归分析显示:伴内脏转移者的疾病进展风险为不伴内脏转移者的2.3 倍(95%CI:1.2 ～4.3),表明伴有内脏转移者疾病容易进展且预后较差;既往接受过内分泌治疗者的疾病进展风险为未接受内分泌治疗者的3.1 倍(95%CI:1.1 ～8.8),表明接受过内分泌治疗者对再次内分泌治疗的反应较差,存在一定程度的耐药。

本组患者总体耐受性良好,仅发生2 例不良反应。 1 例患者出现右下肢疼痛(有文献报道,氟维司群相关的不良反应存在关节痛等症状^[6-7,16],但发生率较低),可能与氟维司群治疗有关。患者第4 次治疗出现不良反应,第5 次治疗后加重,停止后续氟维司群治疗后症状缓解,但未完全消失。另1 例出现纳差,但未出现恶心、呕吐等严重胃肠道反应。此不良事件可能与患者注射氟维司群有关,但对患者未造成严重影响,未造成停药。本组患者未出现Ⅲ度及以上不良反应,无治疗相关性死亡。

本研究证实了500 mg 氟维司群对中国绝经后转移性乳腺癌患者的疗效和安全性值得肯定。

参考文献

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