从20 世纪80 年代中期开始,陆续进行了一系列前瞻性随机对照研究,旨在评价乳腺癌新辅助化疗的疗效。 其中最主要的两个试验是NSABP B-18 和NSABP B-27 试验^[3]。

NSABP B-18 试验的研究目的有3 个:(1)多柔比星+环磷酰胺(AC)方案术前新辅助化疗与术后辅助化疗相比,能否提高患者的DFS 和OS;(2)肿瘤对新辅助化疗的反应是否与预后相关;(3)新辅助化疗能否提高保留乳房率。 有751 例患者接受AC 方案新辅助化疗,742 例患者接受AC 方案术后辅助化疗。 经过16 年的随访,新辅助化疗组与术后辅助化疗组的DFS 和OS 差异无统计学意义,但在新辅助化疗组中获得pCR 的患者其预后优于非pCR 患者;对于随机化前就准备进行保留乳房手术的患者,新辅助化疗能够显著提高保留乳房率(67.8%比59.8%)^[3]。

NSABP B-27 试验共入组2 411 例患者,随机分成3 组:(1)AC 新辅助化疗后手术;(2)AC 序贯多西他赛后再手术;(3)AC 新辅助化疗后手术,然后用多西他赛辅助治疗。 根据最新公布的中位随访8.5 年的研究结果,在AC 新辅助化疗的基础上加用多西他赛能够使pCR 率从13%提高到26%。 但是,第2 组和第3 组将多西他赛分别用于术前和术后,两组的DFS 和OS 差异无统计学意义^[3]。

以上两项研究将化疗分别用于术前和术后,结果两组的生存及复发情况差异无统计学意义。这证明了与乳腺癌术后辅助化疗比较,术前的新辅助化疗不能改善预后。

NSABP B-18、NSABP B-27 等临床试验证实,在新辅助化疗中,获得pCR 者的生存和复发情况要优于未获得pCR 的患者。 基于这个结果,许多医师将pCR 作为新辅助化疗的目标,只要患者没有达到pCR,就将新辅助化疗一直进行下去。

对于这个问题, 首先要明确一点,参与比较的pCR 患者与非pCR 患者都接受了新辅助化疗。对这两组的比较其实是对新辅助化疗中2 个亚组的比较,并不能得出新辅助化疗与辅助化疗孰优孰劣的结论。

假设存在一个乳腺癌队列,既可以接受辅助化疗,又符合接受新辅助化疗的条件。 根据NSABP B-18 及B-27 试验的结果,这个队列接受新辅助化疗或者辅助化疗,其生存和复发情况差异无统计学意义。 假设一:如果该队列在新辅助化疗中获得pCR 的患者的生存及复发情况较辅助化疗改善,则非pCR 的患者的生存复发情况应该会有相应的下降以保证总生存及复发情况恒定。 假设二:与辅助化疗比较,新辅助化疗中获得pCR 的患者并没有较辅助化疗改善生存及复发情况,非pCR 的患者同样没有改变。 如果是第一种情况, pCR 患者的获益是建立在非pCR 患者受损的基础上的,这不符合“无伤害”的伦理原则;如果是第二种情况,则说明对于新辅助化疗获得pCR 的患者,如果术后进行辅助化疗其效果是一样好的,自身的复发及生存率并没有改变。 不管是哪种情况,都不能以“pCR 患者预后较好”作为选择新辅助化疗的理由。

某些临床试验的研究者试图通过改变新辅助化疗的方案来提高pCR 率,并在pCR 率提高和预后获益之间建立联系^[4]。 基于同样的假设,美国FDA 批准在高危的早期乳腺癌患者中用新辅助治疗后pCR 作为OS 的替代终点,从而加速了新药的批准和上市^[5]。 但是,这种观点正受到越来越多的质疑。

在一项多中心3 期随机对照试验——NeoALTTO 试验中,455 例HER-2 阳性的早期乳腺癌患者被随机分成3 组:(1)拉帕替尼+紫杉醇新辅助治疗组(154 例);(2)曲妥珠单克隆抗体+紫杉醇新辅助治疗组(149 例);(3)拉帕替尼联合曲妥珠单克隆抗体+紫杉醇新辅助治疗组(152 例)。 手术之后,3 组均接受FEC(氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺)方案及之前的靶向治疗方案作为辅助治疗。 根据试验结果,第3 组的pCR率要显著高于第1 组(46.8%比20.0%)和第2 组(46.8% 比27.6%)^[6]。 但根据最近公布的近4 年的随访结果,3 组患者的无事件生存率(eventfree survival, EFS) (78%、 76%、 84%) 和 OS(93%、90%、95%)差异均无统计学意义^[6]。 根据激素受体状态的亚组分析,不论激素受体的情况如何,3 组患者的EFS 和OS 差异无统计学意义^[6]。 NeoALTTO 试验说明即使是能使pCR 率翻倍的“看似有效”的新辅助治疗方案,也无法带来实质上的预后获益。

为了研究乳腺癌新辅助化疗中临床终点的意义,从而加速新药的审批,美国FDA 牵头建立了乳腺癌新辅助治疗合作研究组织(Collaborative Trials in Neoadjuvant Breast Cancer, CTNeoBC)。该组织进行了一项大规模的Meta 分析,纳入了12 项乳腺癌新辅助治疗的大型随机对照研究,共计11 955 例患者^[7]。 试验的纳入标准:(1)至少200 例受试者,接受新辅助化疗及手术治疗;(2)具有完整的病例资料(pCR、EFS、OS 等);(3)随访时间至少3 年。 分析显示,获得pCR 患者的EFS和OS 均显著优于未获得pCR 的患者,这种情况在三阴性乳腺癌和HER-2(+)HR(-),并接受了曲妥珠单克隆抗体治疗的乳腺癌患者中表现得最为明显。 但是,该Meta 回归分析指出:pCR 的提高并不意味着EFS 和OS 的同步改善,也就是说,pCR 并不能作为EFS 或OS 的替代终点^[7]。

另一项大规模Meta 回归分析纳入了29 项前瞻性对照试验,共计14 641 例患者^[8]。 该分析以pCR、DFS 和OS 作为研究对象,研究者认为pCR率的提高与DFS 和OS 的改善只有很弱的相关关系,pCR 不能作为DFS 或OS 的替代终点指标。

根据以上分析,pCR 率的提高并不完全等同于OS、DFS 等预后指标的改善。 那么,pCR 究竟意味着什么呢?

在乳腺癌新辅助治疗的研究历史中,pCR 曾有不同的定义:有的研究以乳房没有浸润性癌残留(ypT₀/T_is)作为pCR 的定义^[3],有的研究以乳房没有浸润性癌且没有原位癌残留(ypT₀)作为pCR 的定义^[7],有的研究甚至提出“near-pCR”的概念(乳腺残留病灶＜1 cm)作为研究终点^[9]。 目前最普遍接受的pCR 定义为乳房没有浸润性癌残留且淋巴结没有癌残留(ypT₀/T_is+ypN₀)^[7]。但不管哪种定义,pCR 都代表了肿瘤缩小过程中的一个时间点,更精确地说是“最小点”。 当肿瘤对化疗敏感时,其体积会逐渐缩小。 pCR 只是肿瘤动态缩小过程中的一个点,是代表一个“量变”的过程,而非“质变”的过程,其意义等同于肿瘤缩小过程中的任意一个点。“新辅助化疗达到pCR 的患者比没有达到pCR 的患者预后好”,实质上等同于“新辅助化疗肿瘤缩小的患者比肿瘤增大的患者预后好”。 从这个层面上来理解,pCR或者其他某个肿瘤缩小过程中的时间点(如near-pCR)都可以作为药物临床实验的判断指标。

能否达到pCR 是由肿瘤对药物的内在特性决定的,能够达到pCR 的患者是否可以从化疗中获益并不会因为术前化疗还是术后化疗而发生改变。 从这个意义上来说,新辅助化疗只是一个筛选试验,能将对化疗敏感、预后好的患者(达到pCR 的患者)挑选出来。 这就是“获得pCR 的患者比非pCR 的患者预后更好”的原因。 其实,对于这部分患者,通过辅助化疗也能达到同样的获益,新辅助化疗并没有增加生存人群的数量。

与辅助化疗相比,新辅助化疗存在可评估疗效的病灶,因此可以进行体内药敏试验,这是部分医师选择新辅助化疗的重要原因。

然而,目前的临床试验都表明新辅助化疗的体内药敏试验在实践中是不可行的。 在德国进行的前瞻性研究GeparTrio 试验共纳入了2 090 例受试者,所有受试者先进行2 个疗程的多西他赛+多柔比星+环磷酰胺(TAC)方案新辅助化疗,然后进行疗效评估^[10]。 对TAC 无效的患者被随机分成2 组,一组继续4 个疗程的TAC,另一组换成没有交叉耐药的长春瑞滨+卡培他滨(NX)方案;对于TAC 有效的患者也被随机分成2 组,一组继续4 个疗程TAC 方案,另一组继续6 个疗程TAC 方案。结果表明:对2 个疗程TAC 无效的患者,继续TAC 方案相比NX 方案pCR 率(5.3%比6%)和保留乳房率(57.3%比59.8%)差异也均没有统计学意义;同样,对于2 个疗程TAC 有效的患者,4 个疗程TAC 方案相比6 个疗程TAC 方案pCR率(21.0% 比23.5%)和保留乳房率(67.5% 比68.5%)差异也无统计学意义。 这个结果表明,根据初始治疗结果决定随后的新辅助治疗方案,不能提高pCR 率和保留乳房率。

另一项在英国进行的Aberdeen 试验中,所有受试者先接受4 个疗程的环磷酰胺+长春新碱+多柔比星+泼尼松(CVAP)方案后,无效者换成多西他赛,有效者被随机分成多西他赛或者继续CVAP 方案化疗4 个疗程,然后进行手术^[11]。 结果表明:对于初始治疗有效的患者,换成多西他赛后pCR 率从15%增加到31%,也就是说,原方案有效的患者,换成其他方案后可能更有效;而CVAP 失败的患者,即使换成多西他赛,pCR 率仍只有2%。 而且,Aberdeen 试验还发现,CVAP 初始治疗有效的患者,如果继续原方案进行新辅助化疗,总体有效率仅为64%,而且有3.5%的患者甚至出现疾病进展(progressive disease, PD)。

以上两项试验说明,新辅助化疗的体内药敏试验听起来很有前景,但在临床实践中的证据却不足。

GeparTrio 试验中位随访5 年以后发现:根据2 个疗程TAC 的结果指导的新辅助化疗组,相对于常规化疗组(共6 个疗程TAC),其DFS (HR=0.71,P＜0.001)和OS(HR=0.79,P=0.048)均有统计学意义上的改善^[12]。 因此,有学者认为通过新辅助体内药敏试验虽不能提高pCR 率和保留乳房率,却能够改善长期预后^[12]。 但是,需要注意的是,这个结论仍是在新辅助治疗内部进行比较得出的。 如果将同样的治疗方案用于辅助治疗,结果也可能是同样有效的。 另外,该研究也无法证明根据药敏情况,对新辅助治疗有效组改变疗程同样能显示优势。 因为目前无法实现对“药敏指导下的新辅助治疗”和“药敏指导下的辅助治疗”进行严谨的随机对照研究,所以不能依据GeparTrio 试验结果得出应该选择新辅助治疗,而舍弃辅助治疗的结论。 另外,很多有关辅助治疗的临床试验也证明了换药可以改变疗效(如PACS01 等)^[13]。 其实,笔者认为在GeparTrio 试验中许多受试者是应该选择术后辅助治疗而不是新辅助治疗的。

对于新辅助化疗的优点和缺点,目前还有很多争议。 国际上已经基本达成共识的是其优点主要是能缩小肿瘤便于手术,提高不可手术局部晚期乳腺癌的切除率,增加部分肿瘤体积较大患者的保留乳房成功率。 但是,相对于术后辅助化疗,术前新辅助化疗有一些先天的缺陷:(1)新辅助化疗所依据的病理信息主要来源于粗针穿刺,而粗针穿刺相较于肿瘤切除活组织检查具有明显的不足,如淋巴结状况不明,无法确定有无脉管瘤栓,穿刺所得到的信息可能没有代表性(比如ER、PR、HER-2)等(表1);(2)延长了机体的带瘤时间,肿瘤在新辅助化疗的过程中可能出现耐药和进展,从而延误了病情,失去了手术或者保留乳房的机会;(3)从卫生经济学的角度来说,新辅助化疗需要反复评估疗效,造成较大的时间成本和经济负担;(4)造成对某些预后较好肿瘤的过度治疗。 比如某些体积较大的、以原位癌为主的、只有少许浸润癌成分的肿瘤,其术后很可能不需要接受辅助化疗,但如果术前穿刺到的就是浸润癌的部分,则会使患者接受过度的新辅助化疗,带来不必要的风险和损害。

如前所述,新辅助化疗除了提高肿物切除率和保留乳房率以外,与辅助化疗相比没有其他任何益处,反而可能使部分进展期患者失去手术或者保留乳房的机会。 根据NCCN 指南,并结合中国乳腺癌诊治的现状,乳腺癌新辅助化疗的适应证应为:(1)无法即刻手术的局部晚期乳腺癌,可以通过新辅助化疗使肿瘤缩小,从而为手术创造条件;(2)可以手术的乳腺癌,患者有强烈的保留乳房意愿,除肿瘤大小以外都符合保留乳房手术的条件。 这一部分患者可以通过新辅助化疗使肿瘤缩小,从而实现保留乳房手术^[1]。

目前,中国乳腺癌的保留乳房率为20%～30%^[14]。 许多患者肿瘤的体积符合保留乳房手术的条件,但由于心理、经济、既往病史等多种原因,拒绝行保留乳房手术,要求行乳房切除术。 对这一部分患者,新辅助化疗并不能使其获益,相反可能带来肿瘤进展的风险和多种并发症的可能。对于这一类患者,立即手术并根据病理结果选择相应的辅助治疗方案是最为恰当的选择。

另有一些专家认为,对于肿瘤体积符合保留乳房条件且有强烈保留乳房意愿的患者,可以先通过新辅助化疗使肿瘤体积缩小,然后再进行保留乳房手术,这样会带来美学上的获益^[15]。 但是,考虑到新辅助治疗后肿瘤缩小多为“筛状缩小”,会造成病理上对切缘判断的困难。 对于已经符合保留乳房条件的患者,为了美观的目的接受新辅助化疗反而会增加手术后肿瘤残留的风险。

笔者认为对新辅助化疗进行临床试验对于进一步探索新辅助治疗的优劣有着重大的意义,但是,在临床实践中(非临床试验),任意扩大新辅助化疗的适应证却是应该警惕的。

新辅助化疗应该进行几个疗程呢? 在GeparTrio 试验中,将2 个疗程TAC 方案有效的患者分为两组,分别再接受4 个疗程和6 个疗程TAC 方案治疗^[10]。 研究结果表明,延长新辅助化疗的疗程并没有提高pCR 率和保留乳房率,反而增加了化疗的不良反应,影响患者的手术及术后恢复。 对于新辅助化疗能获得pCR 的患者,即使术前的疗程不足而没有达到pCR,在术后的辅助化疗中,同样也能获得相同的疗效。 何况,pCR 的定义只是原发病灶中无浸润性癌成分,从这个意义上来说,手术切除则可以使所有可手术的患者都达到pCR。

为了达到pCR 而不必要的延长新辅助化疗的疗程可能导致部分一开始对化疗敏感的肿瘤细胞出现继发耐药,使本来已经缩小的肿瘤再次长大,甚至失去手术机会。 新辅助化疗的目的不是pCR,而是为了提供手术切除率,提高保留乳房率。 所以,一旦肿瘤缩小到可以手术或者保留乳房的程度,就应该停止新辅助化疗后进行手术,在术后的辅助化疗中继续完成疗程。

相对于乳腺癌的术后辅助化疗,新辅助化疗并没有带来生存方面的优势。 乳腺癌新辅助化疗的适应证应严格限定为3 点:(1)使无法即刻手术的局部晚期乳腺癌降期而能够手术;(2)使除肿瘤大小以外都符合保留乳房条件的乳腺癌缩小从而能够保留乳房;(3)设计合理的临床试验。一旦肿瘤缩小到可以手术或者保留乳房的程度,就应该停止新辅助化疗后进行手术,在术后的辅助化疗中继续完成疗程。 pCR 并不是医师追求的目标,不应该为了达到pCR 而任意延长新辅助化疗的疗程。