乳腺癌的免疫治疗

葛宗谕; 邹强; 胡轶红

doi:10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2014.03.010

中华乳腺病杂志(电子版) >

2014 , Vol. 08 >Issue 03: 206 - 210

DOI: https://doi.org/10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2014.03.010

讲座

乳腺癌的免疫治疗

葛宗谕 ,
邹强 ^,¹^,^† ,
胡轶红

展开

1.200052 上海,复旦大学附属华山医院普外科

邹强,Email: zouqiang003@aliyun. com

Copy editor: 罗承丽

收稿日期: 2014-03-12

网络出版日期: 2024-12-07

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Immunotherapy of breast cancer

Zongyu Ge ,
Qiang Zou ^,^† ,
Yihong Hu

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Received date: 2014-03-12

Online published: 2024-12-07

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本文引用格式

葛宗谕 , 邹强 , 胡轶红 . 乳腺癌的免疫治疗[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2014 , 08(03) : 206 -210 . DOI: 10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2014.03.010

随着生活水平的提高和饮食习惯的西化,中国女性罹患乳腺癌的比例逐渐增加,病死率亦逐步上升^[1]。同时,随着生物科学技术的发展,乳腺癌的治疗除了规范的手术治疗、化疗、放射治疗及内分泌治疗外,也逐渐延伸到免疫治疗,并且有多项药物已进入临床实验阶段^[2]。研究表明,乳腺癌患者的机体免疫反应处于抑制状态,一方面是患者体内免疫共刺激因子、细胞毒性T 细胞相关抗原及辅助T 细胞不足,另一方面是肿瘤细胞产生的可溶性免疫抑制分子滴度相对提高,使得免疫治疗易于耐受^[3]。目前,乳腺癌的免疫治疗主要包括细胞因子治疗、单克隆抗体治疗和细胞过继免疫治疗。本文将逐一介绍乳腺癌的免疫治疗方式。

1 细胞因子治疗

基因重组技术的发展和蛋白质纯化技术的进步,使得临床医师可以将细胞因子注入患者体内,以便增强机体的免疫反应从而发挥抗肿瘤作用。目前常用的细胞因子有IL-2、IL-24、干扰素-γ(interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)、集落刺激因子(colony-stimulating factor,CSF)等。

1.1 IL-2

IL-2 的作用主要是刺激T 细胞增生,故又称T 细胞生长因子。鹿刚等^[4]发现洛铂与重组人IL-2 在体外可抑制乳腺癌细胞生长。当两者同时处理肿瘤细胞时,对肿瘤细胞的抑制率比单用洛铂明显升高,同时MCF-7 细胞中Syk mRNA 表达水平比单用洛铂高,提示重组人IL-2 在体外可抑制乳腺癌细胞增殖,并且能促进MCF-7 细胞内Syk 水平升高。 IL-2 在体内不仅刺激机体免疫细胞激活,还可能对肿瘤细胞有抑制作用^[5]。

1.2 IL-24

IL-24 又被称为黑色素瘤分化相关基因7。研究发现多种肿瘤导入该基因后可致生长阻滞和凋亡,从而降低肿瘤细胞克隆的形成^[6]。 IL-24 抗肿瘤途径有: (1)丝裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase, MAPK)途径;(2)双链RNA 依赖的蛋白激酶途径;(3)自噬途径;(4)内质网应激途径;(5) 线粒体与活性氧途径。McGlynn 等^[7]研究乳腺癌患者化疗及内分泌治疗与MAPK 通路活化的相关性,并检测Raf1、MAPK与phospho-MAPK 表达,结果显示IL-24 可通过Ras-Raf1-MAPK 路径抑制乳腺癌细胞。

1.3 IFN-γ

IFN-γ 可促使细胞产生抗病毒蛋白,在免疫调节方面可使自然杀伤细胞(natural killer cell,NK 细胞)、巨噬细胞和T 淋巴细胞的活力增强^[8],并可通过Fas-FasL 途径或者作用于凋亡基因、抑癌基因等产生抗肿瘤作用^[9]。

1.4 TNF

TNF 曾用于乳腺癌的细胞因子治疗,但由于不良反应高,且剂量与血管通透因子呈正相关,因此,目前仅用于乳腺癌的监测与预后判断。李菊梅等^[10]的研究显示,高水平的TNF-α 可能促进乳腺癌的发生与进展;并且乳腺癌中高水平的TNF-α也使CCL18 趋化因子、IL-6 及VEGF 呈现高水平^[11]。因此,TNF 可用于监测乳腺癌的疾病进展。

1.5 CSF

目前,临床上CSF 多用于缓解化疗后产生的白细胞降低^[12]。

2 单克隆抗体治疗

该治疗方式有很强的专一性与特异性,以抗体的提供为治疗基础。目前主要药物有曲妥珠单克隆抗体、曲妥珠单克隆抗体-美坦辛衍生物(ado-trastuzumab emtansine,T-DM1)、帕妥珠单克隆抗体、拉帕替尼、贝伐珠单克隆抗体等。

2.1 曲妥珠单克隆抗体

曲妥珠单克隆抗体是首先被美国食品与药品管理局(food and drug administration,FDA)许可用于治疗乳腺癌的靶向药物,属于人源化单克隆IgG 型抗体,主要作用于HER-2 蛋白细胞外Ⅳ区,有高度的选择性^[13]。据临床统计,因HER-2 过表达或突变导致的乳腺癌约占1/3,且患者中约20%～30% HER-2 表达呈阳性,故HER-2 可作为单克隆抗体治疗靶点^[14]。临床研究显示曲妥珠单克隆抗体与紫杉醇、环磷酰胺或多柔比星联合治疗乳腺癌可提高疗效^[15]。钟慕仪等^[16] 将HER-2 过表达的晚期乳腺癌患者随机分为3 组,即: 单用曲妥珠单克隆抗体组、曲妥珠单克隆抗体联合多西他赛组和对照组(采用常规化疗药物),结果显示单用曲妥珠单克隆抗体或曲妥珠单克隆抗体联合多西他赛的疗效均较好,其中曲妥珠单克隆抗体联合多西他赛效果更佳,两用药组的临床疗效与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)。曲妥珠单克隆抗体虽然对HER-2 阳性患者有效,但少量患者却因HER-2 高表达或基因扩增而疗效不如预期^[17],因此,需重视部分患者对曲妥珠单克隆抗体存在的疗效差异。

2.2 T-DM1

T-DM1 由曲妥珠单克隆抗体以硫醚键偶联emtansine(DM1)组成。曲妥珠单克隆抗体与癌细胞表面的HER-2 相结合,可将具有细胞毒性的DM-1 释放到癌细胞内。由于药物直接进入靶细胞,因此其可提高疗效并减少不良反应。 Verma等^[18]对991 例HER-2 阳性的局部晚期或转移性乳腺癌患者予以T-DM1 或卡培他滨联合拉帕替尼治疗,结果显示: T-DM1 组中位无疾病进展生存期(progression-free survival,PFS)为9.6 个月,而卡培他滨联合拉帕替尼组PFS 为6.4 个月;在接受治疗2 年之后,T-DM1 组中位生存率(median survival rate,MSR)为65.4%,而卡培他滨联合拉帕替尼组则为47.5%;T-DM1 组中位生存时间(median survival time,MST)为30.9 个月,而卡培他滨联合拉帕替尼组为25.1 个月。这是T-DM1在乳腺癌治疗中的另一个亮点。

2.3 帕妥珠单克隆抗体

帕妥珠单克隆抗体也是用于HER-2 阳性肿瘤的单克隆抗体药物,结合于HER-2 的胞外结构域Ⅱ区,使HER-2 二聚体的形成受到抑制并阻断信号转导通路^[19]。以帕妥珠单克隆抗体联合曲妥珠单克隆抗体治疗HER-2 阳性的乳腺癌患者,可增加疗效^[20]。因此,帕妥珠单克隆抗体理论上可用于对曲妥珠单克隆抗体有抵抗的患者。但Portera 等^[21]的研究显示,曲妥珠单克隆抗体治疗效果不佳的患者采用曲妥珠单克隆抗体与帕妥珠单克隆抗体联合治疗,应答率仅有18%,且可能出现治疗导致的左心室收缩功能不全,因此有待评估其效益与风险。

2.4 拉帕替尼

拉帕替尼为可逆性酪氨酸激酶抑制剂,可结合细胞内HER-2 和HER-1 的ATP 位点以终止肿瘤细胞磷酸化,并下调磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路从而阻止IκB-α 磷酸化,进而阻断NF-κB 通路^[22]。 Goss 等^[23]的HER-2 阳性早期乳腺癌Ⅲ期临床试验显示,部分曲妥珠单克隆抗体治疗无效的乳腺癌患者对拉帕替尼治疗有效。 Yardley 等^[24]针对HER-2 阳性转移性乳腺癌的Ⅱ期临床试验显示,拉帕替尼联合紫杉醇有53% 的整体反应率。 Isaacs 等^[25]以索拉非尼联合阿那曲唑治疗芳香化酶抑制剂抵抗的转移性乳腺癌患者,约有23%的临床获益率。

2.5 贝伐珠单克隆抗体(bevacizumab,商品名avastin)

贝伐珠单克隆抗体是第一个被美国FDA 许可用于抑制血管生长的单克隆抗体药物,于2007年曾被欧洲联盟批准与紫衫醇类联用治疗转移性乳腺癌,但因高血压、蛋白尿、出血等不良反应较为严重,所以美国FDA 于2011 年予以撤销联用。该药作用于血管VEGF 受体,阻止VEGF 与血管内皮细胞上的VEGF 受体结合,进而抑制肿瘤血管生成,其体内半衰期约为19 d。 Miles 等^[26]的Ⅲ期临床研究,将736 例HER-2 阴性、有局部复发或转移的乳腺癌患者分成3 组,第1 组给予多西他赛+安慰剂,第2 组给予多西他赛+低剂量贝伐珠单克隆抗体(7.5 mg/kg),第3 组给予多西他赛+高剂量贝伐珠单克隆抗体(15 mg/kg),结果显示患者的PFS 分别为8.2、9.0、10.1 个月。然而,Cameron 等^[27]将2591 例患者分成2 组: 单独化疗组和贝伐珠单克隆抗体联合化疗组,患者大多数接受过含蒽环类药物的治疗,结果显示群体间的OS 差异无统计学意义(P=0.23)。因此,血管生长抑制剂单克隆抗体药物对乳腺癌的治疗效果仍有待更多的案例与研究来评估。

3 细胞过继免疫治疗

细胞过继免疫治疗是利用自身或外源的免疫细胞,在体外经过活化和扩增后,再输入体内以提高机体免疫力,达到治疗的效果。目前的治疗方案有: 淋巴因子激活的杀伤细胞(lymphokine activated killer cells,LAK 细胞)方案、抗CD3 单克隆抗体激活的杀伤细胞(anti-CD3 antibody induced activated killer cells, CD3AK 细胞)方案、多种细胞因子诱导的杀伤(cytokine induced killer, CIK)细胞方案、肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)方案、树突状细胞(dendritic cell,DC)方案、DC 与CIK 共培养(DC-CIK)方案、负载抗原肽后的DC 与CIK 共培养(DCIK-P)方案。

3.1 LAK 方案

LAK 细胞为主要组织相容性复合体(MHC)非限制性杀伤细胞,在体外利用高剂量IL-2 等细胞因子诱导,使NK 细胞或T 细胞获得对自然杀伤细胞不敏感的肿瘤细胞的杀伤能力。 LAK 可通过肌肉或静脉途径给药,给药早期主要分布于肝与肺,晚期主要分布于肝与脾^[28]。其在肿瘤部位无积聚能力,因而治疗浓度是疗效的关键因素,并且仅对少量的肿瘤组织有效。

3.2 CD3AK 方案

CD3AK 细胞是由人外周血单个核细胞(PBMC)与CD3 单克隆抗体及IL-2 共培养而获得的细胞。与LAK 方案相比,其培养方法与细胞活性均占优势。其抗瘤机制为: (1)直接作用于肿瘤细胞;(2)CD3 非特异性活化淋巴细胞介导的MHC 非限制性溶瘤反应: (3)产生多种细胞因子间接杀伤肿瘤细胞;(4)诱导肿瘤细胞程序性死亡^[29]。

3.3 CIK 方案

CIK 是指在体外用多种细胞因子(如抗CD3单克隆抗体、IL-1、IL-2 和IFN-γ 等)与人PBMC共同培养后获得的细胞,可表达膜蛋白分子CD3⁺和CD56⁺^[30]。其作用机制^[31]为: (1)以2 种方式释放胞质颗粒到膜外杀伤靶细胞。第一种方式是促进抗淋巴细胞功能的相关抗原-1 与肿瘤细胞的抗细胞间黏附分子-1 结合。该方式对胞内cAMP水平敏感^[32]。第二种方式是活化CIK 细胞的CD3 或CD3 样表面受体,从而促使靶细胞裂解。该方式对于胞内cAMP 水平、免疫抑制剂(CsA、FK506)皆敏感。 (2)分泌多种细胞因子,如TNFα、IL-2、GM-CSF、IFN-γ 等,直接抑制或间接杀伤肿瘤。 (3)可表达FasL,可使Fas⁺肿瘤细胞凋亡,起到慢性杀伤作用,使之持续性抗瘤。解燕华等^[33]对35 例常规治疗后的乳腺癌患者行自体CIK 治疗,并进行近期疗效评估: 完全缓解24 例,部分缓解6 例,病情稳定1 例;有效率为85.71%,疾病控制率达88.57%,DFS 为2 ～31 个月,PFS 为15 个月。结束治疗2 周后,患者的CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺均比治疗前升高(P≤0.001)。与LAK 或CD3AK 方案相比,CIK 细胞增殖速度迅速、杀瘤活性高且广谱、对多重耐药肿瘤敏感、受CsA 和FK506 等的影响小,并且对骨髓的毒性小。

3.4 TIL 方案

TIL 细胞是利用肿瘤组织分离出的抗原特异的CD4⁺、CD8⁺T 细胞群,在体外以IL-2 刺激增殖产生有杀伤作用的CD8⁺T 细胞,为二代抗肿瘤淋巴细胞,具有比LAK 方案更强的活性。其抗瘤机制为: (1)T 细胞在T 细胞抗原受体(TCR)和CD28 的活化下成为效应T 细胞,可分泌IFN-γ 等细胞因子;(2)T 细胞的Fas 与靶细胞的FasL 结合,诱导细胞凋亡;(3)在Ca²⁺作用下使靶细胞表面穿孔,或与颗粒酶协同以使靶细胞溶解或凋亡。 TIL在体内易受CD4⁺CD25⁺Treg 作用而失活,但可在体外以适当浓度IL-2 活化^[34]。根据Kaneko等^[35]的研究,高剂量IL-2 可用低剂量IL-7 与IL-15 取代,除了体外功能和扩增倍数不变外,尚可使CD8⁺T 细胞表型维持CD45RA^-CD62L⁺,以减低CD4⁺CD25⁺Treg 产生,还可促进IFN-γ 产生,起到直接杀伤肿瘤细胞的作用^[36]。

3.5 DC 方案

DC 细胞在1973 年被Steinman 等^[37]发现,外观特点为成熟时细胞有树突状或伪足样突起,为高效的抗原提呈细胞,提呈肿瘤抗原通过主要组织相容性复合体Ⅱ(major histocompatibility complexⅡ,MHC Ⅱ)等途径,使肿瘤细胞的免疫逃避失效。未成熟的DC 细胞表达低水平的CD40、CD80、CD86 与MHC Ⅱ,对抗原的摄取与加工处置能力较佳;而成熟的DC 细胞则活化T 细胞能力及抗原提呈能力较强,可表达高水平的CD1α、CD40、CD50、CD54、CD58、CD83 与CD86,其中CD1α 与CD83 为成熟的DC 特异表达^[38]。 DC 细胞的抗肿瘤机制包括: (1)分泌多种细胞因子而间接抗肿瘤;(2)加强体液免疫^[39];(3)诱导细胞免疫;(4)DCs 与部分肿瘤接触,并直接抑制肿瘤生长^[40]。目前已有部分DC 免疫疫苗正处于临床试验阶段,例如: Sipuleucel-T 已用于治疗前列腺癌的临床试验^[41],而用于乳腺癌的临床试验的则有HER-2/neu 蛋白来源的GP2、E75 与AE37^[42-43]。

3.6 DC-CIK 共培养方案

此方案是将DC 与CIK 细胞分别培养成熟后再混合共同培养。 Märten 等^[44]研究发现,DC 与CIK 细胞共培养24 h,可使DC 细胞分泌的IL-12增加约7 倍,而CIK 细胞在共培养后第2 周的增殖倍数比第1 周时高出2 倍,所以共同培养可使细胞活性提高。张伟静等^[45]将41 例转移性乳腺癌患者分成单纯化疗组(TA 化疗方案)与联合治疗组(DC-CIK 联合TA 化疗方案),结果显示: 化疗组总有效率为60%,疾病控制率(DCR) 为75%,而联合治疗组总有效率为71.4%,DCR 为85.7%,两组间差异均有统计意义(P 均<0.05);而给予DC-CIK 方案治疗后除个别患者有低热外,其余无严重不良反应。因此,作者认为DC-CIK方案不良反应较轻,结合化疗可提高患者的生存质量与疾病控制率,也可提高患者的免疫能力。

3.7 DCIK-P 方案

此方案是由成熟DC 细胞经抗原肽冲击,再与CIK 细胞共培养的方案。许悦^[46]将MCF-7 与SKBR-3 两株乳腺癌细胞在效靶比为1 ∶5 及1 ∶10的条件下,分别检测CIK、DC-CIK、DCIK-P 对MCF-7 与SKBR-3 两株癌细胞的杀伤力,结果显示DCIK-P 杀伤活性最高。因此,将来可以HER-2作为肿瘤抗原肽制备DC 疫苗。

4 结语

近年来,随着科技与经济的发展进步,学者们对肿瘤进展的机制有了更多的认识,并寻找到更新更有效的手段来对抗肿瘤,使得乳腺癌患者在手术治疗后除了放射治疗、化疗和内分泌治疗外还可以有更多的干预手段以提高生存质量,延缓或避免肿瘤再次复发,延长生存年限。肿瘤的免疫生物治疗在提高患者机体免疫应答能力、降低不良反应、抑制残留癌细胞转移生长等方面表现突出,因此,其在乳腺癌综合治疗中将发挥越来越重要的作用,将具有广阔的临床应用前景。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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