目前大多数学者将40 岁以下发生的乳腺癌定义为年轻乳腺癌^[2-3]。 导致乳腺癌的高危因素很多,主要可概括为非遗传因素和遗传因素。 非遗传因素包括出生体重、生长速度以及后天获得的身高、长期动物性脂肪摄入、长期口服避孕药、月经初潮早、第一次足月妊娠年龄晚、哺乳喂养、低体重指数、年轻时的胸部斗篷野放射治疗史、致密乳腺以及既往不典型增生病史等^[4-5]。 Whilst twin 研究估计约27% 的乳腺癌与遗传因素有关^[6]。 近年有文献报道5%～10%乳腺癌存在较强的遗传因素,4%～5%存在可检测到的常染色体的基因突变,如BRCA、P53、STK11、PTEN、CDH1 等^[7]。 一般认为在40 岁以下具有以上乳腺癌高危因素的人群,即年轻乳腺癌高危易患人群。

年轻乳腺癌由于自身不够重视以及乳腺致密等诸多因素,临床漏诊率较老年乳腺癌显著增高。目前的筛查策略尚不支持对40 岁以下人群进行普遍筛查。 因此,通过乳腺癌风险预测模型来确定年轻乳腺癌高危易患人群,进行重点监测就显得尤其重要。 乳腺癌风险预测模型能够把乳腺癌相关的诸多危险因素进行加权组合,从而预测乳腺癌发病风险的高低,预测基因突变风险的高低,以及判断是否需要更加密切的随访观察,对于确认年轻乳腺癌高危易患人群和重点筛查是非常有帮助的。 目前乳腺癌风险预测模型主要包括一般风险模型如Gail 模型、PUMCH 模型,侧重于家族史的Claus 模型,侧重于是否存在基因突变的BRCAPRO、BOADICEA、IBIS 模型等^[8]。 其中Gail模型主要侧重于年龄、初潮年龄、首次生育时间、既往乳腺活组织检查史以及一级亲属患乳腺癌病史等,预测准确性在60%～63%。 而Claus 模型包括了年龄、患乳腺癌一级/二级亲属数量、发病年龄等,侧重于评估具有乳腺癌家族史的女性的发病风险。 BRCAPRO 模型以基因突变频次、外显率、家族中一、二级亲属患乳腺癌年龄以及亲属是否患癌等指标,采用Bayes 定理评估BRCA1/2 基因突变风险。 Fischer 等^[9]在2013 年对BRCAPRO、BOADICEA、IBIS、Claus 四个模型预测BRCA 基因突变的准确性进行了评估,工作曲线下面积(area under curve, AUC)方法显示BRCAPRO 和BOADICEA模型具有最高的预测准确性(AUC 分别为0.80和0.79)。

基因检测也是确定年轻乳腺癌高危易患人群的有效途径。 对于临床可疑或者风险评估模型得分高的年轻人群,应该进行基因检测。 NCCN 推荐如下年轻人群应进行基因检测: 有家族成员存在乳腺癌相关的基因突变,有家族成员存在两个以上乳腺原发癌,父系或母系的一方存在两个以上乳腺原发癌患者,一个以上卵巢癌患者,一二级亲属患乳腺癌年龄小于45 岁的,一个以上的亲属存在乳腺癌伴发一个以上其他癌的,如同时伴有甲状腺癌、弥漫性胃癌、子宫内膜癌、男性乳腺癌^[10]。 另有人提出,德系犹太人乳腺癌患者中基因突变发病率高达40%,任何家庭成员患乳腺癌或卵巢癌,均应检测^[11]。

目前已知的与乳腺癌发病年轻化有关的遗传疾病包括BRCA 突变导致的遗传性乳腺癌卵巢癌综合征,TP53 突变导致的Li-Fraumeni 综合征,STK11 突变导致的Peutz-Jeghers 综合征,PTEN 突变导致的Cowden 综合征,CDH1 突变导致的遗传性弥漫性胃癌综合征等^[12]。

基因检测有利于发现存在基因突变的年轻高危人群并进行早期监测和干预。 值得注意的是,有10%左右的乳腺癌有家族聚集的趋势,但其中部分人群已知的目的基因检测阴性。 因此对于基因检测阴性的年轻人群,如果有家族聚集的趋势,仍然属于高危人群。

目前还没有对年轻人群进行乳腺癌普遍筛查的证据,但对于已经确认的年轻乳腺癌高危易患人群,要进行密切的监测。 监测的主要手段包括钼靶X 线和MRI。

美国放射学院(American College of Radiology,ACR)对于无症状的40 岁以下的高危年轻女性的钼靶X 线筛查建议为: 存在BRCA1、BRCA2 基因突变的人群,在25～30 岁之间开始每年的钼靶X 线筛查,但不能早于25 岁;未检测但一级亲属已知BRCA 突变的人群,在25 ～30 岁之间开始每年的钼靶X 线筛查,但不能早于25 岁;乳腺癌风险模型计算出一生患癌概率大于20%的患者,在25 ～30 岁之间开始每年的钼靶X 线筛查,但不能早于25 岁,或最年轻的一级亲属患癌的时间减去10 年,以迟者为准;在10 ～30 岁之间接受胸部斗篷野放射治疗的人群,在放射治疗结束8 年后开始每年的钼靶X 线筛查,但是不能早于25 岁;活组织检查证明的小叶新生物、非典型增生、导管原位癌、浸润性癌或者卵巢癌,从诊断之日起每年钼靶X线筛查,不计年龄^[13-14]。 对于钼靶X 线显示致密乳腺的人群,Weigert 等^[15]报道加做超声筛查可以提高乳腺癌检出率,沈松杰等^[16]也提出超声对于乳腺相对致密的中国女性存在一定的优势。

ACR 和乳腺影像学会(Society of Breast Imaging, SBI)都建议对于终生患癌风险大于一定值的年轻人群,加做MRI 筛查,这个数字被定义为20%,对于患癌风险在15%～20%的人群,如果存在小叶新生物或者不典型增生等病史的条件下,可以考虑加做MRI 筛查,但不建议对风险小于15%的患者进行MRI 筛查^[17]。

NCCN 则指出对于BRCA 突变、一级亲属BRCA 突变但本人未检测,或基于家族史的风险模型提示终生患癌风险大于20%、10 ～30 岁胸部放射治疗史的人群建议加做MRI 筛查;而对于患癌风险在15%～20%的人群,或存在小叶新生物或者不典型增生等病史的人群,是否行MRI 检测证据不足,同样对于风险小于15%者不建议行MRI检查^[18]。

化学预防主要是指通过给予特定人群化学药物的方法,使乳腺癌的发病率降低。 对于已经明确的年轻乳腺癌高危易患人群,可以考虑进行化学预防。

年轻乳腺癌高危易患人群的化学预防主要是指选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptor modulator, SERM)他莫昔芬。 美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组报告他莫昔芬20 mg/d 剂量口服5 年较安慰剂使乳腺癌高危人群浸润性乳腺癌风险下降49%^[19-20]。 欧洲国际乳腺癌干预研究则报告他莫昔芬口服5 年使乳腺癌高危人群ER(+)乳腺癌风险下降31%^[19-20]。

另外对于卵巢切除或功能早衰的高危年轻女性,雌激素主要由外周组织的雄激素经芳香化酶转化而成,可参考绝经后女性使用芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AI)进行化学预防。 Goss等^[21]报告依西美坦口服35 个月可使浸润性乳腺癌风险下降65%。 Cuzick 等^[22]报道阿那曲唑预防高危绝经后人群乳腺癌的国际乳腺癌干预研究结果显示,阿那曲唑组乳腺癌风险下降了53%。

任何药物都存在一定不良反应,他莫昔芬主要不良反应包括子宫内膜癌以及血栓栓塞事件,芳香化酶抑制剂则导致骨质疏松。 Fagerlin 等^[23]指出在事先知晓不良反应的情况下,50%女性拒绝服用他莫昔芬进行乳腺癌的预防。

与老年时才被确认的乳腺癌高危易患人群不同,年轻乳腺癌高危易患人群因为预期寿命较长,在有生之年发生乳腺癌的概率较老年人明显增高。 因此对于一侧已患乳腺癌的年轻高危患者,对侧乳房预防性切除是可以考虑的^[24-25]。 本文主要关注年轻高危人群的双侧乳房预防性切除。 对年轻高危患者进行预防性的双侧乳腺切除,能够减少其后大半生中90%以上的乳腺癌患病风险,不再需要影像学监测,同时减少高危患者的心理焦虑,同时双侧乳腺切除也为乳房重建提供了更多的选择^[26-27]。 NCCN 委员会支持对于高度诱发乳腺癌的基因突变(如BRCA1 和BRCA2 突变、Cowden’s 综合征、Li-Fraumeni 综合征、Peutz-Jeghers综合征)以及显著的乳腺癌家族史患者,考虑预防性乳房切除,对于小叶原位癌患者预防性乳房切除可以作为一个选择但不推荐,30 岁以前进行过胸部放射治疗的患者是否行预防性切除目前尚无证据^[28]。 由于乳腺作为女性美学器官的特殊性,和存在切除后外形改变,乳房再造的并发症以及再造效果不能符合预期等情况,基于患者意愿的个体化治疗是非常必要的。 在进行全面的风险评估和充分告知手术利弊后,让患者自己做决定是一个临床上比较提倡的做法。

综上所述,本文从年轻乳腺癌高危易患人群的确认、风险模型、基因检测、筛查、化学预防以及手术预防等不同角度,详述了年轻乳腺癌高危易患人群的处理策略。 对于此类人群,及早确认,定期监测,及早预防,才能有最大的临床获益。