乳腺导管原位癌与浸润性导管癌激素受体及HER-2 表达的比较

钱秀珍; 钱永坤

doi:10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2013.02.005

中华乳腺病杂志(电子版) >

2013 , Vol. 07 >Issue 02: 97 - 101

DOI: https://doi.org/10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2013.02.005

论著

乳腺导管原位癌与浸润性导管癌激素受体及HER-2 表达的比较

钱秀珍 ^,¹^,^† ,
钱永坤 ¹

展开

1.215002 江苏苏州,苏州市立医院本部普外科

钱秀珍,Email:15952431518@163.com

QIAN Xiu-zhen, Email:15952431518@163.com

Copy editor: 罗承丽

收稿日期: 2012-09-26

网络出版日期: 2024-12-07

版权

版权归中华医学会所有。

未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。

除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。

收起

Comparison of the hormone receptors and HER-2 expressions between breast ductal carcinoma in situ and infiltrating ductal carcinoma

Xiu-zhen QIAN ^,¹^,^† ,
Yong-kun QIAN ¹

Expand

1.Department of General Surgery, Suzhou Municipal Hospital, Suzhou 215002, China

Received date: 2012-09-26

Online published: 2024-12-07

Copyright

No content published by the journals of Chinese Medical Association may be reproduced or abridged without authorization. Please do not use or copy the layout and design of the journals without permission.

All articles published represent the opinions of the authors, and do not reflect the official policy of the Chinese Medical Association or the Editorial Board, unless this is clearly specified.

Fold

摘要

目的

研究乳腺导管原位癌(DCIS)与浸润性导管癌(IDC)患者的激素受体和HER-2 表达及分子分型的差异。

方法

收集2006 年3 月至2012 年9 月本院治疗的52 例DCIS 和224 例IDC 患者的手术标本,应用免疫组化方法检测其ER、PR、HER-2 的表达,并用χ² 检验综合分析其分子分型构成等特点。

结果

IDC 组ER 阳性表达率明显高于DCIS 组[67.86%(152/224)比48.08%(25/52),χ² =7.18,P=0.01],IDC 组HER-2 阳性表达率明显低于DCIS 组[54.02%(121/224)比73.08%(38/52),χ²=6.28,P=0.01],而两组的PR 表达差异无统计学意义(χ²=1.39,P=0.24)。 DCIS 组以HER-2 阳性型为主要亚型,占44.23%(23/52),而IDC 组以luminal A 型为主要亚型,占43.75%(98/224),两组患者的分子分型构成比差异有统计学意义(χ²=13.11,P=0.00)。

结论

检测乳腺导管原位癌和浸润性导管癌患者的ER、HER-2 表达及其分子分型,可指导临床诊疗及制定个体化综合治疗方案。

关键词： 乳腺肿瘤; 激素受体; 人表皮生长因子受体2; 分子分型

本文引用格式

钱秀珍 , 钱永坤 . 乳腺导管原位癌与浸润性导管癌激素受体及HER-2 表达的比较[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2013 , 07(02) : 97 -101 . DOI: 10.3877/cma. j. issn.1674-0807.2013.02.005

Abstract

Objective

To study the differences of the hormone receptors and HER-2 expression and molecular typing between breast ductal carcinoma in situ (DCIS) and infiltrating ductal carcinoma (IDC)patients.

Methods

The specimens were collected from 52 cases of DCIS and 224 cases of IDC from March 2006 to September 2012. ER, PR and HER-2 were detected by immunohistochemical method, and Chi-square test was used to analyze the molecular typing of the two groups.

Results

ER positive expression rate in the IDC group (67.86%,152/224) was higher than that in the DCIS group (48.08%, 25/52)(χ²=7.18, P=0.01), while the HER-2 positive expression rate in the IDC group (54.02%,121/224) was lower than that in the DCIS group (73.08%,38/52)(χ²=6.28,P=0.01). PR expression showed no significant difference (χ²=1.39,P=0.24). The dominant molecular type was HER-2 positive in the DCIS group (44.23%, 23/52),luminal A in the IDC group (43.75%,98/224), which showed significant difference between the two groups(χ²=13.11,P=0.00).

Conclusion

The detection of ER, HER-2 expression and molecular typing in DCIS and IDC patients can provide important references to clinical diagnosis and individualized treatment.

Key words： breast neoplasms; hormone receptors; HER-2; molecular typing

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,其发病率呈逐年上升趋势。乳腺癌的预后因素包括有无淋巴结转移、肿瘤大小、组织学特征等。近年来,研究发现乳腺癌组织中ER、PR 及HER-2 基因的表达等在指导临床诊治和预后预测中具有重要价值^[1-2]。另外,乳腺癌的分子分型是目前临床研究的热点,其概念可理解为运用分子生物学知识对乳腺癌的大小、功能、分期从分子水平重新认识,在原来TNM 分期基础上,把分子生物学的最新研究成果应用于TNM 分期中,从而为肿瘤的个体化治疗和预后分析提供可靠依据^[3]。

乳腺导管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)是原发肿瘤局限于乳腺导管系统内,未侵犯基底膜和周围间质。随着乳腺影像学及微创活检的开展和普及,DCIS 的诊断率逐渐上升。并且,在DCIS 中乳腺癌激素受体及HER-2 状态的检测也越来越受到重视。目前认为乳腺癌的发生是从导管原位癌向浸润性导管癌(infiltrating ductal carcinoma,IDC)发展的过程^[4-5]。在此过程中,ER、PR 及HER-2 的表达是否发生某种程度的变化,文献报道较少。同样,对DCIS 和IDC 的分子分型研究也对临床有重要的意义,但文献报道也少。本研究应用免疫组化方法检测乳腺DCIS和IDC 组织中ER、PR 及HER-2 的表达情况,并比较三种标记物在不同阶段的表达差异及变化状况,综合分析其分子分型分布构成的特点,旨在为临床个体化诊治提供参考。

1 材料和方法

1.1 标本来源及患者一般资料

收集本院2006 年3 月至2012 年9 月经手术治疗并由病理证实的DCIS 52 例和IDC 224 例患者的手术标本,应用免疫组化法检测其ER、PR 及HER-2 的表达,并对其进行分子分型。

患者均为女性,其中DCIS 组年龄为33 ～78 岁,平均年龄为(48.3±6.2)岁,IDC 组年龄为25 ～82 岁,平均年龄为(49.4±8.4)岁;DCIS 组平均肿块直径为(1.0±0.3)cm,IDC 组肿块直径平均(2.9±1.5) cm;DCIS 组采用改良根治术和保留乳房根治术者分别为31 例和21 例,IDC 组采用改良根治术和保留乳房根治术者分别为154 例和70 例;术后腋窝淋巴结病理报告,DCIS 组均无淋巴结转移,而IDC 组淋巴结转移者103 例,其中1 ～3 枚淋巴结转移者67 例,＞3 枚淋巴结转移者36 例;术后辅助治疗情况,DCIS 组术后化疗45 例,放疗21 例,内分泌治疗31 例,而IDC 组患者化疗201 例,放疗94 例,内分泌治疗164 例。

1.2 检查方法与结果判断

所有标本由本院病理科统一处理,经固定、石蜡包埋、切片、脱蜡、脱水后行SP 法免疫组化染色观察。 ER、PR 为癌细胞核着色,ER 或PR 阳性定义为:≥1%的肿瘤细胞核染色;ER 或PR 阴性定义为:在有阳性内参对照的情况下,＜1%的肿瘤细胞核染色;ER 或PR 不确定定义为:同一标本中正常上皮细胞染色而肿瘤细胞核均不染色,或同一标本多次送检均未发现肿瘤细胞核染色^[6-7]。在光镜下观察,按照HER-2 免疫组化判断的新标准:阴性,任何比例的肿瘤细胞有微弱的、不完整的包膜染色或无着色,定义为(-)或(+);可疑,至少10%的肿瘤细胞有完整的包膜染色,但是染色不均匀或强度较弱,定义为(++);阳性,超过30%的肿瘤细胞呈现完整的细胞膜染色,定义为(+++)^[8]。

1.3 分子分型

根据患者肿瘤组织的ER、PR 及HER-2 表达情况将其分为4 种不同分子亚型的乳腺癌^[9]:(1)luminal A 型[ER 阳性和(或)PR 阳性、HER-2阴性];(2)luminal B 型[ER 阳性和(或)PR 阳性、HER-2 阳性];(3)HER-2 阳性型[ER 阴性、PR 阴性、HER-2 阳性];(4)三阴性乳腺癌[ER 阴性、PR 阴性、HER-2 阴性]。

1.4 统计学处理

应用SPSS13.0 软件进行统计学处理,采用χ²检验,以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 乳腺DCIS 组与IDC 组中激素受体和HER-2的表达

IDC 组ER 阳性表达率明显高于DCIS 组(P＜0.05),IDC 组HER-2 阳性表达率明显低于DCIS组(P＜0.05),而两组间PR 表达差异无统计学意义(P＞0.05)(表1)。手术标本中激素受体及HER-2 表达见图1 ～6。

显示原图|下载原图ZIP|生成PPT

图6 乳腺浸润性导管癌HER-2(+++) (SP ×40)

表1 DCIS 与IDC 两组中ER、PR 和HER-2 表达比较[例(%)]

组别	ER阳性	PR阳性	HER-2阳性
DCIS组(n=52)	25(48.08)	19(36.54)	38(73.08)
IDC组(n=224)	152(67.86)	102(45.54)	121(54.02)
χ ²值	7.18	1.39	6.28
P值	0.01	0.24	0.01

2.2 乳腺DCIS 组与IDC 组的分子分型

在DCIS 组中,分子分型以HER-2 阳性型为主要亚型,占44.23%(23/52),其次为luminal A型(26.92%,14/52)、luminal B 型(21.16%,11/52)和三阴性乳腺癌(7.69%,4/52);IDC 组则以luminal A 型为主要亚型,占43.75%(98/224),其次为luminal B 型(24.56%,55/224)、HER-2 阳性型(20.54%,46/224)和三阴性乳腺癌(11.16%,25/224);两组患者的分子分型构成比差异有统计学意义(P＜0.15,表2)。

表2 DCIS 与IDC 两组的分子分型构成比较[例(%)]

组别	luminalA型	luminalB型	HER-2阳性型	三阴性乳腺癌
DCIS组(n=52)	14(26.92)	11(21.16)	23(44.23)	4(7.69)
IDC组(n=224)	98(43.75)	55(24.56)	46(20.54)	25(11.16)
χ ²值	13.11
P值	0.00

3 讨论

目前,浸润性乳腺癌被普遍认为是由不典型增生和DCIS 等非浸润性病变发展而来^[10]。有文献报道美国每年新诊断的乳腺癌中超过14%为DCIS,其中近50%未经治疗的DCIS 在24 年内发展为同侧浸润性乳腺癌,乳腺DCIS 患者在保留乳房手术后同侧乳腺癌复发率高达15%,而这些复发病灶约50%是浸润性病变^[11]。近年来,研究者对乳腺癌相关的分子标记物如ER、PR、HER-2、Ki67 及P53 等进行了广泛的研究,证实其是制定治疗方案、评估预后和治疗反应的重要指标^[12-13]。

在乳腺癌的发生过程中,ER 和PR 起着重要的作用^[14-15],正常乳腺上皮的生长和发育受雌、孕激素调控,当上皮细胞癌变时ER、PR 部分或全部缺失,如果乳腺癌细胞保留ER 和PR,则表明该乳腺癌的生长和繁殖受内分泌调控。同时,ER 和PR 的表达与预后及内分泌治疗效果亦密切相关^[16-17],阳性表达者内分泌治疗有效率达80%,而阴性表达者内分泌治疗有效率低于10%。国内曾有文献报道乳腺DCIS 中ER 和PR 表达与浸润性病变相似^[18]。但也有研究提示,乳腺DCIS患者ER 阳性率低于IDC 患者^[19]。在本研究中,乳腺DCIS 的ER 表达率为48.08%(25/52),显著低于IDC 组,而DCIS 的PR 表达率与IDC 组相似,差异无统计学意义。这就提示在乳腺癌从DCIS 发展为IDC 的过程中,ER 的表达增强了,具体机制可能与ER 基因的去甲基化及ER 基因转录相关的转录激活因子的激活有关^[20-21]。 DCIS与IDC 属于不同的病理分型,两者的激素受体表达存在显著差异,这间接提示乳腺癌患者激素受体表达可能与病理分型有关^[19]。

随着分子生物学的发展,研究者发现HER-2基因的表达与乳腺癌患者预后有重要联系^[22-23]。但HER-2 基因的过度表达是否与乳腺癌的病理学类型有关,文献报道尚不完全一致。国内有文献报道,HER-2 的过度表达可能是乳腺癌发生的晚期事件^[24],乳腺DCIS 中HER-2 阳性表达明显低于IDC^[18]。但也有相关文献报道,HER-2 基因在早期阶段的乳腺癌中阳性率偏高^[25],乳腺DCIS 的HER-2 表达高于IDC^[19,26],提示DCIS 更具侵袭性。本研究结果支持后者,乳腺DCIS 患者的HER-2 表达水平(73.08%,38/52)明显高于IDC(54.02%,121/224),其原因可能为HER-2 基因在由DCIS 发展为IDC 过程中发生频繁地缺失,或是直接免疫反应作用导致表达缺失;另一种假设是HER-2 阴性的IDC 不是由DCIS 发展而来,而是经另外通道由不典型增生发展而来^[4]。本研究结果提示HER-2 基因可能对乳腺癌的早期诊断具有临床意义。

近年来,研究发现病理形态相同的乳腺癌,由于分子遗传学的改变,在分子水平上具有高度的异质性,从而导致了肿瘤的预后及对治疗的反应差别很大。早在2000 年,Perou 等^[27]就根据不同的基因表型(ER、PR、HER-2 状态等)将乳腺癌分成临床预后截然不同的亚群。后经不断发展,目前可根据乳腺癌的分子分型了解其临床特点和选择治疗方案。 luminal A 型乳腺癌预后最佳,其ER、PR 阳性,可选择内分泌治疗;Luminal B 型乳腺癌HER-2 表达阳性,可选用分子靶向药物(herceptin)治疗;HER-2 阳性型乳腺癌患者激素受体阴性表达,内分泌治疗无效,患者可选择化疗及分子靶向药物治疗,但其预后较差,5 年无转移生存率及总生存率均低于luminal 型乳腺癌^[3,28];而三阴性乳腺癌的临床预后在所有亚型中最差,患者无瘤生存率及总生存率均明显低于其他亚型的乳腺癌^[3,28],其激素受体及HER-2 均阴性表达,对内分泌治疗及靶向药物治疗无效,因此只能选择化疗。

国内有文献报道,在浸润性乳腺癌中,luminal A 型比例最高为51.5% ^[28],而对乳腺DCIS 的分子分型研究鲜见报道。本研究中,IDC 组以luminal A 型为主要亚型,占43.75%(98/224),其次为luminal B 型、HER-2 阳性型和三阴性乳腺癌,这与文献报道相似;而DCIS 组以HER-2 阳性型为主要亚型,占44.23% (23/52),其次为luminal A 型、luminal B 型和三阴性乳腺癌;两组患者的分子分型分布构成比差异有统计学意义,提示两组患者在分子分型上存在差异。这就进一步提示,DCIS 和IDC 在临床预后和治疗反应方面存在一定的差异性,因此,临床医师在选择治疗方案和评估患者预后时,除了要考虑患者的年龄、肿块特征、病理形态、淋巴结状况等临床资料外,需更加重视并结合其分子分型检测结果,以便制定出更适合不同类型乳腺癌患者的个体化综合治疗方案,从而改善患者的预后。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

[1]	Cherubini M, Baxa P, Guarino G. The oestrogen-progesterone receptor ratio: an indicator of breast cancer evolution[J]. Chir Ital,2002,54(4):423-428.

[2]	Riou G,Mathieu MC, Barrois M, et al. C-erbB-2(HER-2/neu)gene amplification is a better indicator of poor prognosis than protein over-expression in operable breast-cancer patients[J].Int J Cancer,2001,95(4):266-270.

[3]	罗善山,陈俊强. 乳腺癌分子分型的研究进展[J]. 微创医学,2009,4(3):257-259.

[4]	刘新杰,周文斌,周冬仙,等. C-erbB-2, ER 及PR 表达在乳腺导管内癌与浸润性导管癌的对照研究[J]. 中国普通外科杂志,2008,17(12):1226-1228.

[5]	连臻强,张江宇,王颀,等. 乳腺导管内癌及其微浸润癌病理和生物学指标表达差异的临床意义[J/CD]. 中华乳腺病杂志:电子版,2011,5(4):419-425.

[6]	李世超,齐晓伟. 美国临床肿瘤学会和美国病理学家学会乳腺癌雌激素/孕激素受体免疫组化检测指南[J/CD]. 中华乳腺病杂志:电子版,2011,5(3):385-387.

[7]	吴世凯,宋三泰. 对乳腺癌雌孕激素受体检测的认识[J/CD]. 中华乳腺病杂志:电子版,2012,6(3):304-308.

[8]	Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN, et al. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendation for human epidermal growth factor 2 testing in breast cancer[J]. Arch Pathol Lab Med,2007,131(1):18-43.

[9]	赵晶,付丽. 乳腺癌的分子分型[J/CD]. 中华乳腺病杂志:电子版,2009,3(2):195-203.

[10]	张伟欣,姜文玉,代文杰,等. 乳腺导管内癌临床特点与外科治疗的选择[J]. 中华内分泌外科杂志, 2012, 6(2):112-113,116.

[11]	Mylonas I, Makovitzky J, Jeschke U, et al. Expression of HER2/neu, steroid receptors(ER and PR), Ki67 and P53 in invasive mammary ductal carcinoma associated with ductal carcinoma in situ(DCIS) versus invasive breast cancer alone[J]. Anticancer Res,2005,25(3A):1719-1723.

[12]	罗文伟,任建强. C-erbB-2、P53、ER、PR 在乳腺癌中的表达和临床意义[J]. 医学信息,2011,24(6):3743-3744.

[13]	李文华,孙奇,覃希,等. ER、PR、C-erbB-2、HMFG 在乳腺癌组织中的表达及临床意义[J]. 山东医药, 2011, 51(47):54-56.

[14]	唐小慧. 雌激素受体、孕激素受体在乳腺癌中的表达及临床意义[J]. 现代中西医结合杂志,2010,19(32):4132-4133.

[15]	王雅杰. ER、PR 和HER-2 与乳腺癌个体化治疗[J]. 临床肿瘤学杂志,2010,15(2):97-100.

[16]	周东升,曾江正,胡敏,等. 乳腺侵润性导管癌中ER、PR 和Her-2、Ki-67、P53 的表达[J]. 中国医药指南,2012,10(17):276-277.

[17]	宋海云,陈登庭,邢鲁奇. 乳腺癌组织中ER、PR 及C-erb-2、p53 的表达变化及意义[J]. 山东医药,2010,50(3O):96-97.

[18]	李美蓉,范松青,张利群,等. 乳腺癌激素受体和癌基因的表达及临床意义[J]. 中国医师杂志,2006,8(1):34-37.

[19]	杨超,刘志英,肖刚,等. 乳腺导管内癌与浸润性导管癌激素受体表达比较[J]. 山东医药,2008,48(25):114.

[20]	徐嘉雯,张庆慧,孙晔,等. 乳腺导管内增生性病变及浸润性癌中雌激素受体亚型表达的比较性研究[J]. 山东大学学报(医学版),2008,46(1):72-75.

[21]	贾楠. 乳腺癌中DNA 甲基化与ER 和PR 及HER-2 表达的关系[J]. 医学综述,2010,16(20):3075-3077.

[22]	Beenken SW, Grizzle WE, Crowe DR, et al. Molecular biomarkers for breast cancer prognosis:coexpression of C-erbB-2 and P53[J]. Ann Surg,2001,233(5):630-638.

[23]	王雅杰,王宁. ER 及Her-2 对乳腺癌治疗策略的影响[J].中国癌症杂志,2010,20(10):721-725.

[24]	陆肖玮,马荣庚,朱云龙,等. 癌基因C-erbB-2、抗癌基因p53在乳腺癌中的表达及其意义[J]. 江苏临床医学杂志,2000,4(1):84-85.

[25]	罗玉莲,吴强. P185 和P16 在乳腺癌中的表达及其意义[J]. 安徽医科大学学报,2001,36(1):24-26.

[26]	封敏,黄艳春,赵锋. 乳腺癌组织中C-erbB-2 基因蛋白的表达及其意义[J]. 新疆医科大学学报,2006,29(10):976-978.

[27]	Perou CM, Sørlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumors[J]. Nature,2000,406(6797):747-752.

[28]	耿其荣,刘冬耕,史艳侠,等. 浸润性乳腺癌近似分子亚型的临床意义[J]. 中山大学学报(医学科学版), 2009,30(4):458-462,467.

Options

文章导航

模态框（Modal）标题

摘要