患者,女,50 岁,因“发现左侧乳腺包块4月”于2012年11月收入本院乳腺外科。 患者自幼患有“乙型病毒性肝炎”,8年前于当地医院诊断为“肝硬化”,但未接受正规的抗病毒治疗。 查体:身高为1.56 m,体质量为57 kg;左侧乳腺6 点钟方向距乳头15 mm 处可触及一大小为30 mm×20 mm×20 mm 的肿物,边界欠清楚,活动度欠佳,同侧腋窝未触及淋巴结肿大;腹软,移动性浊音阴性,未见腹壁浅静脉曲张。 乳腺超声显示:左侧乳腺6 点钟方向距乳头约15 mm 处腺体层内约27 mm×19 mm×20 mm 低回声包块,考虑为乳腺癌。 包块穿刺活组织检查术后,病理检查结果为左侧乳腺浸润性导管癌;免疫组织化学染色:ER(-),PR(-),HER-2(++),P53(+),Ki67 阳性细胞数为10%。 腹部超声显示:肝回声增粗,门静脉内径增宽至17 mm(图1a),脾脏肿大(图1b)。 血常规:白细胞计数(WBC)为7.58×10⁹/L,红细胞计数(RBC)为3.58×10¹²/L, 血小板计数(PLT)为75×10⁹/L, 血红蛋白(Hb)为111 g/L。 肝功能检查: 谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)为38 U/L, 谷草转氨酶(aspartate aminotransferase,AST)为65 U/L, 碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)为169 U/L(正常值:34 ～114 U/L),总蛋白(total protein,TP)为62.9 g/L(正常值:66 ～83 g/L), 白蛋白(albumin,ALB)为24.7 g/L(正常值:38 ～51 g/L), 白球比值(albumin /gobulin,A/G)为0.85(正常值:1.2 ～2.5), 总胆红素为22.8 μmol/L(正常值:6 ～21 μmol/L),直接胆红素为5.5 μmol/L(正常值:0 ～6 μmol/L),间接胆红素为17.3 μmol/L(正常值:3 ～16 μmol/L),凝血酶原时间(prothrombin time,PT)为17 s。 乙肝三对检查提示患者为乙肝病毒携带者,病毒复制处于潜伏期;HBV-DNA 低于检测下限(下限:500 U/mL),患者肝功能分级为Child-Pugh B 级且不伴腹水,综合分析后认为可以给予化疗。 患者入院后第2 天,即给予保肝、输注蛋白等相关辅助治疗, 3 d 后给予紫杉醇200 mg 单药低剂量化疗(患者体表面积为1.57 m²),同时给予保肝、止吐等辅助治疗。 化疗后第2 天复查血常规: WBC 为4.87×10⁹/L,RBC 为3.26×10¹²/L, PLT 为67×10⁹/L, Hb为99 g/L;复查肝功能: ALT 为27 U/L, AST 为33 U/L,ALP 为165 U/L, TP 为59.9 g/L, ALB 为28.4 g/L, A/G为0.9,总胆红素为24.3 μmol/L,直接胆红素为6.2 μmol/L,间接胆红素为18.1 mol/L,遂出院。 化疗后第7 天,患者因呼吸急促伴乏力进行性加重急诊收入本院。 患者伴轻度黄疸,入院后给予积极治疗,并辅以补液、护肝等对症治疗,复查肝功能: ALT 为34 U/L, AST 为41 U/L, ALP为63 U/L, TP 为47.6 g/L, ALB 为28.40 g/L, A/G 为0.87,总胆红素为50.3 μmol/L,直接胆红素为20.4 μmol/L,间接胆红素为29.9 μmol/L; PT 为22.70 s,血氨:144 μmol/L(正常值:10 ～47 μmol/L)。 血气分析: pH 7.54, PCO₂ 10 mmHg, PO₂ 136 mmHg, 二氧化碳总含量为10 mmol/L,HCO₃- 8.6 mmol/L, 全血剩余硷为-10 mmol/L, 细胞外液剩余硷为-13.9 mmol/L。 经积极对症治疗,患者病情仍持续恶化,最后死亡。 最终诊断:(1)肝性脑病;(2)肝功能衰竭;(3)呼吸性碱中毒合并代谢性酸中毒;(4)肝炎后肝硬化,脾功能亢进;(4)乳腺癌。

肝炎后肝硬化是一种慢性进行性肝病,是由乙型肝炎病毒长期作用后引起的肝细胞弥漫性坏死和再生,诱发纤维结缔组织增生、小叶结构破坏、重建假小叶形成与结节增生而成,对患者的健康造成严重的影响。 临床上使用的化疗药绝大部分都是通过肝脏代谢,具有一定的肝毒性,因此,肝炎后肝硬化的患者对化疗的耐受较一般人差,肝脏易受到进一步的损害。

乳腺癌患者行新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NCT)目前在临床已得到广泛的应用,NCT 可以使原发肿瘤缩小,降低肿瘤分期,有利于手术治疗及增加保留乳房的机会^[4-6]。 而且,NCT 可以使一些晚期不可切除的病灶变得可以切除,并且可以控制患者全身的亚临床转移灶,提高患者的生存率^[7]。

紫杉醇是从短叶紫杉中提取或半合成的一种抗癌药物,可促进微管蛋白组配成微管,但同时抑制微管的解聚,形成星状体,使纺锤体失去正常功能,从而导致细胞死亡。紫杉醇是治疗乳腺癌最有效的药物之一,其单药化疗时毒性最小^[8],已广泛应用于乳腺癌的化疗^[9-10]。 该患者包块的免疫组织化学检测结果提示为Basal-like 型^[11-12]乳腺癌,而临床试验发现此类型的肿瘤对含紫杉醇的化疗药物有较高的敏感性,pCR 率大致在34%～45% ^[13-15],对于年龄＜40 岁的患者pCR 率甚至高达60% ^[15]。 紫杉醇最主要的不良反应为骨髓抑制,常见是中性粒细胞减少,但单药单次紫杉醇化疗后即出现严重肝功能损害的病例较少。

对合并肝炎后肝硬化的乳腺癌患者,如何给予化疗、是否化疗,目前尚存在争议。 国际上对于肝癌合并肝硬化患者的化疗有相应的经验^[16-17],其中肝功能Child-Pugh 分级^[18]是一个重要的参考标准,但对于其他非肝脏恶性肿瘤合并肝硬化的化疗则未有相关的准则^[19-21]。

有学者认为,对于Child-Pugh A 级或B 级且不伴腹水的患者可以考虑化疗,但要严密监控^[19]。 在化疗前要对患者的肝脏疾病进行评价,明确是否存在门静脉高压,预防潜在的HBV 再激活等,同时在化疗过程中要评价治疗效果。 若出现早期的肝功能失代偿,应积极对症处理;化疗后若出现不良反应,应该及时调整下一周期化疗药物的用量;严密监测患者的情况,留意其临床指标及实验室指标,早期处理并发症^[18]。 本例患者化疗前肝功能分级为Child-Pugh B 级且不伴腹水,无明显化疗禁忌证,因此,笔者给予该患者低剂量的紫杉醇200 mg 单药治疗(130 mg/m²)。但在化疗一次结束后就表现出严重的肝功能受损,提示临床医师对于乳腺癌合并肝炎后肝硬化的患者化疗后应延长住院观察时间,严密监测肝功能变化,以利于早期发现、早期处理。

同时,在诊治该患者的过程中笔者吸取的教训是:对伴有肝炎后肝硬化的乳腺癌患者采用单药低剂量的化疗方案也可能会导致严重的化疗反应,提示临床工作中对此类患者选择化疗时应非常慎重。