乳腺癌易感基因1/2 的研究进展

邓云特; 王国平

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2013.05.013

中华乳腺病杂志(电子版) >

2013 , Vol. 07 >Issue 05: 374 - 378

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2013.05.013

讲座

乳腺癌易感基因1/2 的研究进展

邓云特 ,
王国平 ^,²^,^†

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1.430079 武汉,湖北省肿瘤医院病理科
2.430030 武汉,华中科技大学同济医学院附属同济医院病理研究所

王国平,Email: wanggp@hotmail.com

Copy editor: 罗承丽

收稿日期: 2013-01-06

网络出版日期: 2024-12-05

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Research progress on breast cancer susceptibility gene BRCA1/2

Yun-te DENG ,
Guo-ping WANG ^,^†

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Received date: 2013-01-06

Online published: 2024-12-05

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邓云特 , 王国平 . 乳腺癌易感基因1/2 的研究进展[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2013 , 07(05) : 374 -378 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2013.05.013

乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene, BRCA)1 是世界上第一个被发现的家族性乳腺癌抑癌基因。BRCA1 分离出1 年以后,研究者又鉴定和克隆出第二个乳腺癌抑癌基因BRCA2^[1-2]。在多数遗传性乳腺癌中广泛存在BRCA1/2 的突变^[3-4]。而散发性乳腺癌患者常见BRCA1 基因突变,罕见BRCA2 基因突变^[5]。有其中一种基因功能缺失性突变的妇女约85%在70 岁时罹患乳腺癌^[6]。在这些乳腺癌患者中,BRCA1 和BRCA2的一个等位基因发生种系突变,而另一个等位基因在癌变过程中突变或丢失,因此,BRCA1 和BRCA2 被认为是抑癌基因。除乳腺癌外,BRCA1和BRCA2 基因的遗传突变与卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的发生也有关^[3,7-8]。随着研究的不断深入,BRCA1/2 基因复杂的作用机制得到了更加广泛的认识。

1 BRCA1、BRCA2 基因及编码蛋白的结构

BRCA1 基因于1994 年被分离和克隆,定位于染色体17q21 位点,含有22 个编码蛋白的外显子和2 个非编码外显子,在染色体上跨度约100 kb,编码区约55.5 kb。BRCA1 基因编码的多功能区核蛋白由1863 个氨基酸组成。氨基末端含有指环结构,羧基末端含有两个BRCA1 C 末端功能区(BRCA1 C-terminus,BRCT)^[9]。这两个保守功能区内发生突变与肿瘤的发生密切相关。BRCA1的第11 号外显子最大,编码的蛋白最多,多种蛋白可以与这个区域相结合,如P53、c-Myc 等。第11 号外显子中部分区段还可以非特异性地与DNA 结合,在DNA 损伤修复中起作用^[10]。

BRCA2 基因定位于13q12,编码的蛋白由3418 个氨基酸组成。BRCA2 蛋白有多个功能区,包括C 端核定位信号,N 端转录激活区和8 个BRC 重复序列(BRC repeats)(图1)。

2 BRCA1、BRCA2 与DNA 损伤修复及转录调控

造成DNA 损伤的体内外因素有很多,如体内代谢产生的自由基、紫外线、放射线和自发性DNA 复制异常等。DNA 损伤后修复对于机体意义重大,能维持基因组的稳定,避免基因突变,从而减少肿瘤发病率。

BRCA1 与细胞中多种负责DNA 损伤修复的蛋白有相互作用,如DNA 修复蛋白RAD50、增殖细胞核抗原(Proliferating cell nuclear antigen,PCNA)、BRCA2、减数分裂重组11(MRE11)、毛细血管扩张性共济失调突变基因(ATM)、抗凝血酶受体(ATR)等。当DNA 出现损伤时,BRCA1 募集到损伤处,与DNA 断裂处结合。随后,与修复相关蛋白进行相互作用,修复损伤的DNA^[9,11]。BRCA2 蛋白与乳腺癌易感基因2 相关因子35(BRCA2 associated factor 35,BRAF35)形成的复合物可能在DNA 损伤修复中起一定作用。BRAF35 能识别DNA 损伤部位的特定DNA 结构,协助BRCA2 到达损伤部位。在DNA 双链断裂的刺激下,一个包括BRCA2 在内的多蛋白复合物能够启动DNA 修复。双链DNA 断裂诱导这个复合物通过与PCNA 结合而到达损伤部位^[12]。

将BRCA1、BRCA2 与转录调控联系起来是基于发现BRCA1 和BRCA2 的C 末端富含保守的具有转录活性的酸性氨基酸,将BRCA1 C-末端(1528 ～1863 aa)与半乳凝素4(galectin 4,GAL4)DNA 结合区融合后,GAL4 依赖的启动子转录被激活^[13]。但到目前为止,BRCA1 只能非特异性结合DNA 序列,它的转录激活特性依赖于特异性结合DNA 的转录因子^[14-15]。BRCA1 还与负责细胞周期监控点调节的许多重要因子相互作用,因此BRCA1 还介导了DNA 损伤修复和细胞周期调控^[16-17]。BRCA2 能与BRCA1、修复蛋白RAD51、转录调节子P53、转录共激活子p300/CBP 相关因子、有丝分裂监测点激酶hBUR1 以及参与细胞周期进程的BRAF35 等相互作用^[18]。

p53 作为抑癌基因已获得一致公认,多种肿瘤的发生与p53 缺失相关。BRCA1 的BRCT 结构域以及11 号外显子上有p53 结合位点,结合后能激活p53 及下游基因转录,而过多的p53 又能抑制BRCA1 的表达,这样就形成一个负反馈调控^[19]。BRCA1 还能够稳定P53 蛋白,通过抑癌基因p14/ARF 增强P53 的活性^[20]。p53 的转录调节靶基因p21 最初被鉴定为G₁ 期的细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK)的抑制子,是在细胞老化过程中聚积的生长抑制子。在人结肠癌细胞中表达野生型BRCA1 能激活p21 启动子的转录,从而引起细胞G₁ 期阻滞。而肿瘤相关的BRCA1 突变体不能激活p21 启动子^[21-22]。

另外,p27 具有肿瘤抑制因子的作用,是乳腺肿瘤发生过程中细胞周期异常调节的靶基因^[23]。对Ashkenazi 犹太妇女原发性侵袭性乳腺癌的研究发现,BRCA1 和BRCA2 突变与p27 的低表达有关^[24]。

3 BRCA1、BRCA2 与细胞的增殖及凋亡

研究发现,BRCA1 具有重要的细胞增殖抑制作用,并能诱导细胞凋亡^[25]。病毒载体介导的BRCA1 过表达能抑制乳腺癌和卵巢癌的细胞增殖,而用基因沉默的方法减少BRCA1 表达能导致细胞增殖活性上调^[25]。另外,BRCA1 能激活细胞周期抑制子p21 并引起生长抑制Gadd45 基因转录,通过p21 和Gadd45 介导其发挥生长抑制作用^[26]。BRCA1 的生长抑制作用还依赖于视网膜细胞瘤蛋白(retinoblastoma protein,Rb)的正常功能,BRCA1 通过C 末端的转录活化区(TAD)功能区和N 末端300 ～400 氨基酸之间的区域直接与Rb 进行相互作用,Rb/130 和BRCA1 可通过调节转录共抑制复合物CtIP/CtBP 的活性从而调节基因的表达^[27]。

与BRCA1 相反,外源性表达BRCA2 蛋白能够协同Rad51 共同下调p53 的转录活性^[28]。因此,BRCA2 是联系DNA 修复通路和细胞周期调控的纽带。体外实验证明,BRCA2 能够与有丝分裂监测点激酶hBUBR1 结合,并被其磷酸化^[29]。BRCA2 还能与特异性识别十字结构的蛋白BRAF35 形成复合物,这种复合物在重组修复时形成,可能有利于BRAF35 蛋白将BRCA2 带到DNA 损伤位点^[30]。

BRCA1 还参与细胞因子、生长因子和激素介导的调控凋亡和细胞存活的信号途径。在γ-干扰素的刺激下,BRCA1 能够协同信号传递和转录活化因子1(Stat1)调节γ-干扰素的应激反应基因(如p21)。

凋亡是细胞死亡的自然生理过程,对于生物体维持基因组稳定、避免肿瘤发生意义重大。在某些应激刺激下(如DNA 损伤、染色体异常、缺氧等),p53 的转录激活功能被激活,诱导细胞周期抑制基因、凋亡诱导基因和DNA 修复基因的表达。在损伤不能被修复的情况下,p53 能启动细胞凋亡,清除未被修复的损伤细胞。与p53 相似,BRCA1 也参与细胞凋亡的信号通路^[31]。1996 年就有文献报道, 增加BRCA1 的表达能够诱导人乳腺癌细胞、小鼠成纤维细胞(NIH3T3 细胞)发生凋亡^[32]。在NIH3T3 细胞中持续表达BRCA1的反义RNA,能促进细胞转化,对抗细胞凋亡的发生。还有文献报道,增加BRCA1 的表达可以促进Gadd45 表达,进而启动JNK/SPAK 依赖的细胞程序性死亡^[33]。BRCA1 还能通过p53 介导激活Bax 凋亡基因的转录,导致细胞发生凋亡^[34]。临床研究发现,存在BRCA1 突变的乳腺癌同时存在Bcl-2 表达下降,而Bcl-2 是一种凋亡抑制基因^[35]。以上研究表明,BRCA1 与细胞凋亡调控关系密切,BRCA1 基因变突以后,可能导致细胞凋亡机制发生缺陷,从而引起肿瘤发生^[36]。

4 BRCA1/2 与乳腺癌、卵巢癌等肿瘤的研究进展

BRCA1 的种系突变与遗传性乳腺癌、卵巢癌的关系已经得到广泛认识。最新研究发现,三核苷酸重复9(TNRC9)通过与野生型BRCA1 启动子和cAMP 应答元件结合蛋白(CREB)复合体结合而改变其启动子的甲基化状态,进而下调BRCA1 表达,从而可能促进散发性乳腺癌的发生^[37]。而对于具有乳腺癌家族史的患者,如果BRCA1/2 基因没有发生突变,与普通人群相比,其发生卵巢癌的概率并不增加^[38]。

BRCA1 突变在不同组织学及分子类型的乳腺癌间存在差异,其较常见于三阴性乳腺癌(不表达ER、PR 和HER-2)^[39]。更重要的是,由于BRCA1 或BRCA2 突变导致DNA 的修复功能缺损,使得癌细胞对损伤DNA 的化疗药物更加敏感。临床前研究和一些临床证据显示这种细胞可能对紫杉烷类耐药^[40],但临床研究(主要是回顾性和一些前瞻性研究)已经表明,利用这一特征可以选择个体化的化疗药物方案^[41]。

随着BRCA1/2 等基因研究不断取得新的进展,相关遗传学风险分析模型的制定和应用也越来越受到广泛的重视。研究者对乳腺癌患者进行标准的BRCA1 遗传学检测时发现,诊断时的年龄、犹太血统以及父母双亲的家族病史是显著的预测因素^[42]。近年来,陆续有研究对多种遗传学风险评估模型进行对比分析,以期寻找最佳的预测模型。一项研究纳入了德国的7352 个遗传性乳腺癌和卵巢癌家庭,评估了乳腺癌遗传风险模型BOADICEA、IBIS、BRCAPRO 和eClaus 对BRCA1/2突变的预测价值,最终推荐使用BRCAPRO 和BOADICEA,而不推荐使用eCLAUS^[43]。英国针对978 例BRCA1 和909 例BRCA2 突变基因携带者进行了一项前瞻性风险研究,发现在BRCA2 突变基因携带者中联合检测常见的乳腺癌易感性等位基因,可以预测其患乳腺癌的风险^[44],这一结论与回顾性研究结果一致。

综上所述,BRCA1/2 与家族性乳腺癌、卵巢癌高度相关。除此之外,近年来的几项研究结果也证明,BRCA1 突变可能还与某些其他类型的癌症如结肠癌、胰腺癌、前列腺癌等有关^[45-46]。但BRCA1 基因突变导致其他恶性肿瘤如结肠癌和前列腺癌等的绝对风险似乎不大。为查明BRCA1 基因突变对其他类型癌症风险的影响,英国剑桥大学的Antoniou 等^[47]分析了11 847 例有乳腺癌或卵巢癌家族史且家族成员中至少有一人携带BRCA1 突变的患者资料,结果显示,BRCA1 基因突变携带者其胰腺癌或子宫癌的患病风险为非携带者的2 倍,而宫颈癌的患病风险更是比非携带者高了将近4 倍。对于年龄低于65 岁的男性而言,BRCA1 突变与前列腺癌风险增加有关^[48]。在另一项研究中,来自美国费城宾夕法尼亚大学的Brose 等^[49]分析了483 例经临床检查确认为乳腺癌或卵巢癌高危人群的BRCA1 突变携带者的资料。与普通人群相比,携带BRCA1 突变的这些妇女罹患结肠癌的风险为普通人群的2 倍,胰腺癌为普通人群的3 倍,胃癌为4 倍,输卵管癌为120 倍^[49]。这项研究为临床医师了解BRCA1 基因突变引起其他类型癌症的风险提供了重要信息。这项研究表明,与BRCA1 基因突变有关的其他类型癌症的风险实际上相当小。但该研究的结论提示BRCA1 基因突变对癌症风险的影响主要限于女性,可能是与研究所选择的调查对象有关。携带BRCA1/2 基因突变的男性罹患其他肿瘤的情况尚不清楚,因此,BRCA1/2 基因突变与乳腺/卵巢癌以外的其他肿瘤的相关性还有待更进一步研究。

5 结语

BRCA1/2 在细胞生长、细胞凋亡、细胞周期调控、转录调控和DNA 损伤修复等方面都发挥着重要的生理作用。一旦出现BRCA1/2 基因突变,就会导致细胞周期调控异常,细胞失控性生长,或者DNA 损伤后得不到修复,这些均会增加肿瘤发生的可能性。因此,进一步探索BRCA1/2 在肿瘤中的作用意义重大,也可能成为肿瘤基因治疗的一个有效靶点。

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