转录因子Twist 在乳腺癌中的作用及研究进展

胡保全; 胡春艳; 姜军; 徐琰

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2016.04.010

中华乳腺病杂志(电子版) >

2016 , Vol. 10 >Issue 04: 239 - 242

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2016.04.010

综述

转录因子Twist 在乳腺癌中的作用及研究进展

胡保全 ,
胡春艳 ,
姜军 ^,¹^,^† ,
徐琰 ^,²^,^†

展开

1.400038 重庆,第三军医大学西南医院乳腺外科
2.400042重庆,第三军医大学大坪医院乳腺甲状腺外科

姜军,Email: jcbd@medmail.com.cn;徐琰,Email: xy931@163.com

Copy editor: 罗承丽

收稿日期: 2016-04-12

网络出版日期: 2024-12-04

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Role of transcriptional factor Twist in breast cancer

Baoquan Hu ,
Chunyan Hu ,
Jun Jiang ^,^† ,
Yan Xu ^,^†

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Received date: 2016-04-12

Online published: 2024-12-04

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摘要

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,其侵袭和转移是导致患者死亡的重要原因。研究发现,转录因子Twist 的表达与乳腺癌侵袭、转移、预后、耐药以及血管生成等方面都密切相关,表明其在乳腺癌的发生、发展中发挥着重要作用。笔者就Twist 基因的结构及其与乳腺癌的关系进行综述。

关键词： 乳腺肿瘤; 转录因子; 基因

本文引用格式

胡保全 , 胡春艳 , 姜军 , 徐琰 . 转录因子Twist 在乳腺癌中的作用及研究进展[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2016 , 10(04) : 239 -242 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2016.04.010

乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤,其发生、发展、侵袭以及转移是多阶段、多因素导致的极为复杂的过程。随着对乳腺癌研究的深入,研究者发现:各类转录因子在其发生、发展中扮演着极为重要的角色;转录因子Twist,不仅在胚胎的发育过程中具有重要作用,而且与乳腺癌的发生、发展和转移密切相关^[1-3]。因此,笔者就Twist 因子在乳腺癌中的作用作一综述。

一、Twist 的结构

1983 年,Simpson^[4]在研究果蝇胚胎异常发育过程中首先发现了Twist 基因。 Twist 基因在脊椎动物中具有高度同源性。人Twist 基因位于7p21.2,其mRNA 全长1 669 bp,包含有2 个外显子和1 个内含子。第1 个外显子长为772 bp,包含整个编码区域,第2 个外显子为5＇非翻译外显子,内含子长为536 bp。 Twist 包含Twist1 和Twist2 两种蛋白。目前对乳腺癌中Twist1 的研究相对较多。

二、 Twist 与乳腺癌的关系

1.Twist 的表达与乳腺癌

Twist 不仅在乳腺癌组织中呈高表达,而且与乳腺癌的不良预后密切相关。 Riaz 等^[5]通过检测1 427 例乳腺癌标本发现,Twist 高表达的乳腺癌患者10 年OS 和DFS 均低于Twist 低表达或阴性的患者,而且Twist 的表达还与乳腺癌患者的淋巴结转移状态相关。笔者的研究也表明:Twist1 高表达的乳腺癌患者,其淋巴结转移率也高,且与类固醇共激活因子1(steroid receptor co-activator 1,SRC1)的表达呈正相关;Twist1 和SRC1 均高表达的患者,其OS 和DFS 率均低于Twist1 或SRC1 低表达的患者^[6]。另外,Twist 2 在乳腺癌组织中的表达与E-钙黏蛋白呈负相关,也与淋巴结转移呈正相关^[7]。 Lim 等^[8]利用组织芯片技术检测了271 例乳腺叶状肿瘤中Twist 的表达,发现Twist 的表达与患者较短时间内复发和死亡有关。还有研究发现,Twist 在乳腺癌组织中的表达明显高于正常组织,且与肿瘤病理分级呈正相关^[9]。Twist 高表达还与乳腺癌不良预后相关^[10]。

2.Twist 基因与乳腺癌的发生、发展、侵袭和转移

Twist1 高表达还能促进乳腺癌的侵袭、转移,导致不良预后。 Yang 等^[11]研究发现,来源于乳腺癌的4 种细胞系具有不同的癌转移能力,并通过基因图谱分析发现:(1) Twist1高表达与肿瘤细胞的转移具有明显的相关性。 (2)通过RNA 干扰技术抑制Twist1 表达,能够降低肿瘤细胞从原发灶转移到肺的能力。 (3)上皮细胞中Twist1 表达能够使E-钙黏蛋白介导的细胞黏附缺失,从而活化间质细胞标志物和诱导细胞运动;Twist1 基因通过与E-钙黏蛋白启动子序列上的E-box 元件相结合,进而抑制细胞与细胞间黏附分子的转录表达。基于以上研究,作者认为在肿瘤中,Twist1 可以通过活化上皮间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)而促使肿瘤发生转移。

Twist1 促进乳腺肿瘤的转移与EMT 的表达密切相关^[12-15]。有文献报道,在转化生长因子β1 诱导的乳腺MCF-10A细胞EMT 过程中,Snail 的表达是EMT 早期进程中所必需的,Twist1 在EMT 早期作用有限,但是,Twist1 表达对维持EMT 过程具有重要意义^[14]。 Ai 等^[12]研究发现,Twist 抑制乳腺肿瘤抑制因子TRIM29(tripartite motif containing 29)的启动子活性,从而降低TRIM29 蛋白表达,进而促进乳腺癌的迁移、浸润和转移。另外,Sox5 可通过上调Twist 表达而促进EMT^[15]。 Cheng 等^[16]的研究也发现:在乳腺癌细胞系中,信号传导与转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3) 能够增加Twist1 的表达,而抑制STAT3 活性则能降低Twist1 表达,同时乳腺癌细胞的迁移、浸润、克隆形成等能力明显下降。该研究还发现,STAT3 能与人Twist1 基因启动子近端的结合位点相结合,从而活化Twist1 基因的转录。由于在晚期乳腺癌中,活化的STAT3 与Twist1 表达水平有非常强的相关性,该研究小组推测,活化的STAT3 能够在转录水平促进Twist1 的表达,进而促进乳腺癌细胞的迁移、侵袭。还有研究发现,过表达Twist 基因能够促进乳腺癌进展,而敲低整合素β1 后,能够抑制Twist 介导的EMT,从而抑制乳腺癌细胞的侵袭转移^[17]。

另有文献报道, Twist 能够招募溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4, BRD4) 直接作用于WNT5A,抑制Twist-BRD4 轴,从而降低基底细胞型乳腺癌的发展^[18-19]。 Zhao 等^[20]报道,肿瘤细胞中的p27 能够激活STAT3,促进Twist 介导的EMT,从而导致肿瘤细胞的转移。Eckert 等^[21]研究发现,血小板衍生生长因子受体α(plateletderived growth factor receptor-alpha, PDGFRα)是Twist1 基因的靶基因,而Twist1 可诱导PDGFRα 活化Src 激酶形成侵袭性伪足从而降解胞外的基质。这可能是Twist1 促进乳腺癌转移的又一机制。

3.Twist 与乳腺癌耐药

Twist 不仅能够通过EMT 促进肿瘤转移,还能促进肿瘤细胞对化疗药物产生耐药现象。 Cheng 等^[22]指出,乳腺癌细胞系中Twist 基因转录上调时,癌细胞的移动、侵袭及对紫杉醇的耐药性均增加。 Li 等^[23]发现,多柔比星处理后的乳腺癌细胞能够发生EMT,且具有较强的侵袭和多药耐药能力,而降低Twist 表达,可抑制间质转换,部分逆转多药耐药。化疗导致的癌细胞凋亡还可以被核转录因子kappa B (nuclear factor-kappa B, NF-κB)调节的基因负向调节,而Twist1 是NF-κB 对抗化疗诱导的细胞凋亡的主要靶基因,说明Twist1在NF-κB 介导的癌细胞化疗耐药中具有重要作用^[24]。另一方面,Twist1 过表达抑制ERα 的表达,导致乳腺癌内分泌治疗抵抗^[25-26]。 Ma 等^[27]也发现,在三阴性乳腺癌4T1 细胞中,他莫昔芬能够促进Twist 降解,从而抑制肿瘤的侵袭和肺转移。而槲皮素也可以抑制Twist 表达,从而促进乳腺癌MCF-7 细胞的凋亡^[28]。

4.Twist 与乳腺癌干样细胞

Twist1 诱导的EMT 与干样细胞有着密切的联系。 Mani等^[29]发现,在乳腺上皮细胞中,通过表达Twist1 或Snail 诱导EMT 后,CD44 高表达和CD24 低表达的干样细胞数量明显增加,分离出的乳腺上皮干样细胞能表达包括Twist1、Snail、 Slug 等在内的多种内源性EMT 诱导因子。另一项研究发现,Twist 2 能够提高乳腺癌细胞的克隆形成能力和迁移能力,促进体内成瘤,Twist 2 高表达的乳腺癌细胞具备肿瘤干样细胞的特征^[30]。 Battula 等^[31]还发现:由Twist1 或Snail诱导的细胞EMT 作用,能将人乳腺上皮细胞转化为间质干样细胞,并使其具备分化为多种细胞类型(如成骨细胞、脂肪细胞)的能力;而敲低Twist1 或Snail 后,能明显抑制肿瘤干细胞特征^[32]。研究还发现,长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)可以使Shh-GLI 1 通路失活,从而抑制Twist 阳性肿瘤细胞的干性特征^[33]。 Liang 等^[34]研究发现,异黏蛋白通过促进组蛋白H3 的乙酰化,直接活化Twist 的启动区域,从而富集肿瘤干细胞。 Wang 等^[35]也发现,过表达Twist 能够上调蛋白酶激活受体1(protease activated receptor 1,PAR1)的表达,通过活化转录共激活分子,从而促进乳腺癌干样特征的表达。

5.Twist 与乳腺肿瘤血管生成

研究表明,乳腺癌血管生成是乳腺肿瘤生长和转移的重要步骤^[36]。 Mironchik 等^[37]发现稳定转染Twist1 的MCF-7 细胞可以合成更多的VEGF,将该肿瘤细胞移植到SCID 小鼠乳腺脂肪垫成瘤后行MRI 检测,发现肿瘤中血管容积和血管通透性均明显增加。 Hu 等^[38]在包括人乳腺癌细胞系MCF-7 和小鼠乳腺癌细胞系4T1 在内的乳腺恶性肿瘤中发现,凝血酶能通过调节Twist1 的表达来调控VEGF、激酶插入区受体(kinase insert domain receptor,KDR)、促血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)等多种血管生长因子和受体的表达,从而促进乳腺肿瘤血管生成。 Banerjee 等^[39]发现,ER 阴性乳腺癌细胞分泌的青蒿琥酯能促进人微血管内皮细胞1(human microvascular endothelial cell 1, HMEC-1)的增殖、迁移和管样结构形成能力,从而促进乳腺肿瘤血管生成。其作用机制可能与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(AKT)-Twist1-VEGFA 轴信号通路有关。 Low-Marchelli 等^[40]报道,人乳腺上皮细胞转染Twist1 并未明显增加VEGF 的分泌,而巨噬细胞趋化因子配体2(chemokine ligand 2, CCL2)的表达却明显增高。转染CCL2 可逆转敲减Twist1 后细胞减弱的募集巨噬细胞和血管生成能力。所以该研究者认为,在肿瘤微环境中,癌细胞表达Twist1 可以上调CCL2 转录,导致CCL2 蛋白增加以吸引巨噬细胞,然后促进肿瘤血管生成。还有研究发现,Kindlin-3 蛋白能与整合素β1 共同作用,通过调节转录因子Twist 增加VEGF 的分泌,最终促进乳腺肿瘤的血管生成^[41]。这些研究结果表明,Twist1 与乳腺癌的血管生成有密切的调控关系,也是促进乳腺肿瘤生长和转移的重要机制之一。

6.乳腺癌中Twist 的调节

Twist 与乳腺癌的发生、发展密切相关,而参与调节其表达的信号通路是复杂的网络系统,有多个因子、分子参与对其的调节。

SRC 1 是激素受体(如ER、PR)及其他转录因子(如ETS 2和PEA3 等)的共激活因子^[42]。通过促细胞分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK) 磷酸化Twist1 能够增加Twist1 蛋白的稳定性,并可促进乳腺癌细胞的侵袭^[43]。有关人乳腺浸润性导管癌的研究发现,Twist1蛋白丝氨酸磷酸化的程度与c-Jun 氨基末端蛋白激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)/MAPK 的激活密切相关,并且,JNK/MAPK 在PR 阴性和HER-2 阳性的乳腺癌组织中高表达^[44]。这些研究表明,通过多种信号通路激活JNK 可使Twist1 发生磷酸化进而促进乳腺癌细胞中HER-2 的表达^[45]。

此外,microRNA 在乳腺癌的进展中也具有重要作用。例如:microRNA-10b 在转移性乳腺癌细胞中呈高表达,并与肿瘤细胞的迁移、侵袭相关^[46],而microRNA-10b 的转录受Twist1 直接调控,并且,在原发性乳腺癌中microRNA-10b 的表达与肿瘤进展相关;microRNA-373 上调低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α, HIF 1α) /Twist 轴,可导致乳腺癌细胞发生EMT,从而促进肿瘤转移^[47];microRNA-580 可通过抑制Twist1 基因的表达,降低乳腺正常上皮细胞MCF-10A成瘤^[48];microRNA-33b 可以调节Twist1 基因的表达,抑制乳腺癌细胞的侵袭、迁移和干性特征^[49]。

三、结语

综上所述,Twist 在乳腺癌的发生、侵袭、转移以及耐药过程中发挥着独特而重要的作用,但其作用机制仍需要进一步的研究。笔者相信,随着对Twist 的深入研究,其有可能成为一个判断乳腺癌预后的重要指标和一个潜在的药物治疗靶点。

参考文献

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