乳腺癌内乳淋巴结的诊断和治疗

潘荔生; 刘忠强; 周莹莹; 陈勃; 李晏宁; 徐金锋; 蔡隆梅; 王宏梅

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.05.010

中华乳腺病杂志(电子版) >

2024 , Vol. 18 >Issue 05: 308 - 314

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.05.010

综述

乳腺癌内乳淋巴结的诊断和治疗

潘荔生 ,
刘忠强 ,
周莹莹 ,
陈勃 ,
李晏宁 ,
徐金锋 ,
蔡隆梅 ,
王宏梅 ^,¹^,^†

展开

1.510515 广州，南方医科大学南方医院放射治疗科

王宏梅，Email：hongmeiw18@163.com

收稿日期: 2023-11-19

网络出版日期: 2024-11-14

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收起

Diagnosis and treatment of internal mammary lymph nodes in breast cancer

Lisheng Pan ,
Zhongqiang Liu ,
Yingying Zhou ,
Bo Chen ,
Yanning Li ,
Jinfeng Xu ,
Longmei Cai ,
Hongmei Wang ^,^†

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Received date: 2023-11-19

Online published: 2024-11-14

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摘要

内乳淋巴结（IMN）是指位于胸骨外侧缘约0.5 cm 的淋巴结链。与IMN 阴性患者相比，IMN 阳性患者远处转移风险增高、预后较差。由于IMN 的解剖学位置特殊、体积小及其检出率受各项检查技术敏感度及特异度的限制，目前在临床实践中缺乏准确检测IMN 转移的方法和指导乳腺癌患者IMN 个体化治疗的规范。基于此，本文主要从乳腺癌IMN 的解剖学特点、阳性IMN 的影像学和病理学诊断、IMN 转移和复发的影响因素、IMN 的治疗策略等方面进行总结，以期为乳腺癌患者内乳区精准规范化治疗提供参考。

关键词： 乳腺肿瘤; 放射治疗; 多模式治疗; 内乳淋巴结

本文引用格式

潘荔生 , 刘忠强 , 周莹莹 , 陈勃 , 李晏宁 , 徐金锋 , 蔡隆梅 , 王宏梅 . 乳腺癌内乳淋巴结的诊断和治疗[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024 , 18(05) : 308 -314 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.05.010

随着抗肿瘤药物治疗的不断进步，有效的系统治疗明显降低了乳腺癌患者的复发、转移风险，为乳腺癌局部治疗提供了有力的保障，而乳腺癌手术范围的缩小则为后续局部治疗提供更大的空间。优化的局部治疗是控制乳腺癌局部复发、降低远处转移以及延长患者总体生存的重要手段。内乳淋巴结（internal mammary lymph node， IMN）又名胸骨旁淋巴结，位于胸骨两旁肋间隙，与胸廓内动、静脉并行，主要分布于第1～3 肋间隙，其作为乳房第二大淋巴引流区收集约25%乳房淋巴液回流^［1］，是乳腺癌区域淋巴结治疗的重要部分。双侧交通的内乳淋巴链是患侧乳腺癌细胞向健侧转移的重要渠道^［2］。乳腺癌患者的IMN 转移率为18%～33%，与IMN 无转移的患者相比，IMN 转移的患者DFS 率低且易发生远处转移^［3，4］。具有高危因素的阴性IMN 有可能向阳性IMN 转化，继而影响患者的生存和预后。因此，对阳性及高危IMN 进行干预是必要的。然而，由于IMN 毗邻胸、肋骨且体积较小，超声、CT、MRI 等影像学检查对阳性IMN 的诊断效能有限，阳性IMN 漏诊率高。如何有效识别和治疗阳性或高危IMN 对乳腺癌患者的生存非常重要。本文总结了近年来用于诊断乳腺癌患者IMN 转移的技术、影响IMN 转移的高危因素以及内乳区的治疗手段，同时深入探讨了系统治疗时代乳腺癌患者内乳区的治疗抉择。

一、阳性IMN 的诊断

1.影像学评估

在临床实践中，阳性IMN 的评估多依赖于影像学技术。解剖影像学诊断技术评估阳性IMN 的主要优势在于无创便捷，但其诊断能力高度依赖IMN 的形态及大小。常见的解剖影像技术有超声、CT。与传统解剖影像相比，功能影像学诊断技术使阳性IMN 检出率进一步提高（≥80%），如正电子发射体层成像（positron emission tomography， PET）/CT^［5］、¹⁸ F-氟代脱氧葡萄糖（¹⁸ F-fluorodeoxyglucose， ¹⁸FFDG） PET/MRI^［6］、单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography， SPECT）^［7］。由于检查费用较高、设备可及性、炎症及反应性增生对诊断的影响等原因，IMN 功能影像学诊断技术的临床应用受限。目前尚缺乏转移性IMN 的统一影像学诊断标准，各个影像学检查的优势有所不同^［8］。

2.病理学评估

病理学诊断是评估IMN 状态的金标准，IMN 病理标本的获取依赖于解剖或功能影像学技术。在20 世纪80 年代，IMN 转移率及状态主要通过乳腺癌扩大根治术（含IMN 清扫）确定，但该术式创伤大、手术并发症多、对患者生存的改善有限，目前应用较少^［9］。近年来，各种新兴IMN 病理学诊断技术逐渐兴起，如超声/胸腔镜下IMN 活组织检查、新型示踪技术引导下的内乳前哨淋巴结活组织检查（internal mammary sentinel lymph node biopsy， IM-SLNB）、乳房重建期间的IMN 活组织检查等^［10］。与传统IMN 清扫相比，王永胜等^［11］采用的新型示踪技术可有效提高内乳前哨淋巴结（internal mammary sentinel lymph node， IM-SLN）的检出率，该团队发起的CBCSG027 研究数据表明，新型示踪技术的假阴性率仅2.9%，准确度高达98.9%，可为IM-SLNB 在乳腺癌患者内乳区的微创诊断及精准治疗提供高级别的循证医学证据^［7］。虽然内镜或新型示踪技术引导下的IMN 活组织检查使微创评估IMN 状态及个体化治疗成为可能，但仍然需要长期随访来评估这些方法的临床获益。

二、IMN 转移、复发的影响因素

1.IMN 转移的影响因素

解剖学因素如原发肿瘤的位置、大小会影响IMN 转移。目前，一般认为位于内侧象限和中央区的原发乳腺恶性肿瘤与IMN 转移风险高相关^［12-14］，但肿瘤大小对IMN 转移的影响仍不明确。 2000 年，Sugg 等^［3］回顾性分析了286 例接受IMN 清扫的乳腺癌患者的临床资料，结果发现IMN 转移与原发肿瘤直径＜2 cm 相关（P＜0.000 1），但与原发肿瘤部位无关，且无论腋窝淋巴结（axillary lymph node， ALN）状态如何，IMN 转移患者的20 年DFS 均显著降低。但是，也有研究结果支持原发肿瘤直径≥2 cm 是IMN 受累的影响因素^［15-16］。 Huang 等^［14］回顾性分析了1679 例仅接受了扩大根治性乳房切除术（含IMN 清扫）的乳腺癌患者资料，多因素分析结果提示肿瘤大小不是IMN 转移的独立影响因素（P＝0.222），但是肿瘤部位与IMN 转移有关（P ＝0.001），且内侧象限肿瘤患者IMN 转移的发生率高于外侧象限肿瘤；肿瘤部位在不同程度上影响不同T 分期患者的IMN 转移风险，其中，T₁、T₃ 患者的IMN 转移风险不受肿瘤部位独立影响，而受年龄和ALN 状态的影响；T₂期内侧肿瘤与IMN 转移相关（P＝0.001）。因此，研究者认为肿瘤大小不是IMN 转移的独立影响因素，其作用可能通过ALN 受累程度或肿瘤部位协同反应，目前暂无前瞻性数据支持这一结果。

IMN 转移是乳腺癌的独立预后指标，仅次于ALN 转移。第8 版美国癌症联合委员会指南^［17］明确定义临床N 分期如下：仅同侧IMN 转移为N_2b，同侧IMN 和ALN 转移为N_3b，同侧锁骨上淋巴结（ supraclavicular lymph node，SCLN）转移为N_3c。在乳腺癌原发灶切除及ALN 清扫后，未干预的内乳区作为潜在残余病灶可能成为乳腺癌远处转移的来源之一。IMN 的转移风险与ALN 受累程度显著相关。 Huang 等^［14］发现，ALN 阴性患者的IMN 转移率为5%～17%，ALN 阳性患者的IMN 转移率为28%～52%。 Xiao 等^［18］的研究也支持这一结论，与无ALN 受累的患者相比，1～3 个ALN 受累（P＝0.000 4）和≥4 个ALN 受累（P＜0.000 1）的患者IMN 转移风险显著增加。在预后方面，Veronesi 等^［19］发现合并IMN 和ALN 转移的患者10 年生存率极差（37.3%），仅IMN 转移与仅ALN转移的乳腺癌患者10 年生存率相似（62.4% 比59.6%）。然而，依赖ALN 病理状态评估IMN 转移风险不一定可靠。Caudle 等^［20］对71 例淋巴闪烁显像（lymphoscintigraphy， LS）提示IMN 引流的乳腺癌患者进行IM-SLN 切除术，结果表明有11 例（15%）IM-SLN 病理阳性，其中，高达64%的IMN 病理阳性患者已被证明没有ALN 受累。 Leidenius 等^［21］研究发现有844 例（86%）ALN-SLN 和138 例（14%）IMN-SLN 在LS 下可视化，而且可视化的IMN-SLN 更多出现在无ALN 转移的患者中：584 例无ALN 转移的患者中有100 例（17%）出现，而400 例ALN 转移患者中有38 例（10%）（P ＝0.000 6）。因此，过分依赖腋窝分期指导IMN 治疗可能导致治疗不足。

Misugi 等^［22］发现，IMN 和前上纵隔淋巴结之间存在横向流动。 Li 等^［23］认为，解剖学上前纵隔淋巴结包括胸骨旁组和前纵隔组，胸骨旁组即对应乳腺的IMN。排除广泛肺或胸膜转移后，乳腺癌患者前纵隔转移淋巴结应考虑来源于IMN。与既往研究结果不同，前纵隔淋巴结转移并不罕见。由于IMN 体积较小，常规检查容易漏诊阳性IMN，但转移性前纵隔淋巴结通常因为体积较大而容易在增强CT 上被识别，从而降低了漏诊风险。基于上述考虑，Li 等^［22］进一步提出了“广泛内乳淋巴结区域”的概念，即IMN 和前纵隔淋巴结可看作是一个整体，定义为：IMN/纵隔淋巴结。该研究回顾性分析了2015～2019 年在该中心接受手术治疗但无辅助放射治疗的114 例乳腺癌患者的局部和/或区域淋巴结复发/转移的数据，并将转移性IMN/纵隔淋巴结定义为：（1）胸部增强CT 提示淋巴结短径异常（IMN＞6 mm 或纵隔淋巴结＞10 mm）或短径与伴行血管紧密相连；（2）PET-CT 提示IMN/纵隔淋巴结高代谢。研究结果表明，单纯IMN 转移率高达37.7%，仅次于胸壁复发，IMN/前纵隔淋巴结转移68 例（59.6%）。无论肿瘤位置、分子亚型或肿瘤分期如何，广泛内乳淋巴结的转移率均超过41.2%，其中，30%的患者接受了PET-CT 检查^［22］。该研究结果中较高的IMN/纵隔淋巴结转移率可能得益于PET-CT 对阳性IMN 具有较强的检出能力，但局限性在于这是一项观察性研究，存在选择偏倚；对转移性IMN/纵隔淋巴结诊断依赖影像学检查缺乏病理证据；患者复发前未接受辅助放射治疗。至今尚无更多探索乳腺癌纵隔淋巴结转移与IMN 转移关系的临床研究。

在解剖上，IMN 从乳房和胸壁的内侧和中央接受淋巴引流，输出管与SCLN 相连，因此，一些临床研究将IMN 与SCLN 作为一个整体（internal mammary and/or supraclavicular lymph node，IM-SCLN）进行干预。 2020 年，Hitoshi 等^［24］随访了4237 例I～III_C期乳腺癌患者，不合并远处转移的IM-SC LN复发患者的5 年OS 率优于远处转移者（51% 比27%，P＝0.04）；没有远处转移的IM-SC LN 复发患者如果临床或病理ALN 阴性，有治愈可能。该研究的缺陷在于将IMN 与SCLN作为一个整体，未单独分析仅IMN 复发患者的远处转移及生存结局或比较IMN 复发和SCLN 复发对乳腺癌患者生存期的影响。

总之，IMN 转移解剖学影响因素主要包括乳腺原发肿瘤部位（内侧象限、中央区）、ALN 受累程度，但肿瘤大小不是独立影响因素。 IMN 输出管与SCLN 相连，临床研究常将IM-SC LN 作为整体观察；IMN 与前上纵隔淋巴结存在横向交通支，“广泛内乳淋巴结区域”的临床意义尚需进一步证实。

从非解剖学因素来看，目前文献报道中与IMN 转移相关的肿瘤生物学特征多不一致。 Veronesi 等^［15］的研究纳入了663 例接受IMN 活组织检查的原发性乳腺癌患者，结果表明组织学分级、激素受体及Ki-67 状态与IMN 受累无关，影响ALN 阴性患者IMN 转移的唯一病理特征是瘤周血管侵犯。 Zhang 等^［25］回顾性分析了在自体游离皮瓣重建过程中切除IMN 的470 例患者资料，脉管侵犯或PR 阴性的乳腺癌患者IMN 转移率升高，其中，PR 阴性者的IMN 转移率高于PR 阳性者（P＜0.05）。相反，另一项单中心回顾性研究纳入了301 例术前CT 和MRI 均显示无IMN 转移且行IMN-SLNB和（或）IMN 清扫的乳腺癌患者，结果提示当仅存在PR 阳性这个危险因素时，IMN 转移率为28.8%；同时存在原发肿瘤位于内侧象限和PR 阳性2 个危险因素时，IMN 的转移率为45.0%^［26］。 HER-2 状态对IMN 转移风险的影响尚无定论。激素受体状态、HER-2 状态及其他肿瘤生物学特征与IMN转移风险的关系仍需前瞻性临床研究证实。年轻是IMN 转移的高危因素，且IMN 转移风险随患者年龄增加而降低^{［12，25］}。另外，乳头内陷、乳腺钙化灶均为IMN 转移的独立危险因素^［27］。综上所述，初诊IMN 转移风险与原发肿瘤部位、ALN 转移、脉管侵犯、年龄相关，与肿瘤大小、分子分型、其他区域淋巴结的关系尚需进一步验证。

2.IMN 复发的影响因素

IMN 复发是指初始治疗后肿瘤进展累及患侧IMN，是乳腺癌术后区域复发的类型之一 ^［28］。一项6000 例乳腺癌患者的随访研究结果提示，IMN 的复发很少孤立存在， IMN 复发可能提示远处转移，通常累及肝、肺和其他器官，而出现远处器官转移的患者普遍生存结局较差^［29］。 Chen 等^［30］回顾性分析了2003～2008 年行胸部CT 检查的8867 例乳腺癌患者资料， 133 例出现IMN 复发（1.5%），其中121 例复发患者的首发转移部位是IMN（91%），原发肿瘤直径≤2 cm 和HR阳性是延缓IMN 复发的独立因素（P ＝0.002、0.006），且激素受体状态与IMN 复发后生存期相关；仅有IMN 复发和（或）局部复发的患者预后良好。此外，IMN 的低复发率也可能得益于全身治疗的应用及区域淋巴结放射治疗所伴随的非计划IMN 照射。 ACOSOG Z0011 试验结果表明从未进行过ALN 清扫的患者低ALN 复发率与非计划照射ALN 的剂量有关，IMN 复发率可能与非计划IMN 照射剂量有关^［31］。

三、乳腺癌患者阳性或高危IMN 的治疗决策

1.新辅助化疗

新辅助化疗的普及改善了乳腺癌患者的乳腺/腋窝的病理完全缓解（pathological complete remission， pCR），一般认为ALN 是乳腺癌淋巴结pCR 的唯一评估对象。一项回顾性研究报道：IMN 转移始终表现出与ALN 相同或更好的新辅助化疗反应，其淋巴结的pCR 对预后的影响可能大于ALN，但是该研究样本量小（n ＝12），判断新辅助化疗反应的数据基于影像学检查，在评估新辅助化疗后IMN 治疗反应的准确性上有一定的局限^［32］。 2023 年，Li 等^［33］证明激素受体状态联合腋窝pCR 对内乳淋巴结pCR 具有预测能力。由于新型IM-SLNB 还在探索阶段，新辅助化疗后缩小的阳性IMN 进一步提高了IM-SLNB 的操作难度，并且存在一定的假阴性率，目前尚不清楚细胞学证实的IMN 阳性乳腺癌患者在新辅助化疗后达到pCR 是否与未接受新辅助化疗的ALN 病理阴性的患者预后相当。如何评估新辅助化疗对阳性IMN 的作用还不明确。同样，暂时没有针对阳性IMN 新辅助内分泌治疗的研究，但是有证据表明新辅助内分泌治疗有助于乳腺癌患者的T、N 降期以及pCR，可作为不能耐受新辅助化疗或根据基因组检测化疗可能无效的患者的一种低毒替代疗法^［34］。因此，新辅助内分泌治疗对阳性IMN 的治疗作用理论上是可行的。

2.手术

Zhong 等^［35］发现：与接受乳腺癌根治术或改良根治术的患者相比，含IMN 清扫的乳腺癌扩大根治术没有提高阳性IMN 乳腺癌患者的生存率，且术后并发症会影响患者的生存质量。胸腔镜下内乳淋巴链清扫已有报道，其并发症较传统内乳淋巴结清扫术小，但是目前没有证据表明这种治疗技术可以改善患者生存。近年，贺青卿等^［36］使用达·芬奇机器人手术系统对13 例乳腺癌患者进行内乳淋巴链切除术，较传统开放性手术相比，该技术可获得更加清晰、立体、放大的术野，但费用昂贵、操作时间长且对术者操作能力要求较高。目前“新型示踪技术”下IM-SLNB 主要研究方向为IMN 状态的评估，未来这种方法或可用于治疗孤立转移性IMN 和指导乳腺癌患者内乳区的个体化治疗，如经IM-SLNB 诊断为阳性IMN 后可行内乳淋巴结照射（internal mammary node irradiation， IMNI）或序贯IMN 清扫术。鉴于目前研究所报道的IMN 手术治疗随访时间较短，上述治疗方法对乳腺癌患者的长期生存影响尚不明确。

3.放射治疗

放射治疗是阳性IMN 乳腺癌患者的主要治疗手段。关于高/低危IMN 转移暂无明确的标准，尽管2016 年NCCN 指南对IMNI 的推荐程度由原来的2B 类证据级别更新为1 类证据，并逐渐明确了IMN 的放射治疗指征，但是考虑到IMNI相关的心肺放射损伤风险的增加及蒽环类药物与靶向药物等系统治疗所致的心脏毒性可能会部分抵消IMNI 带来的生存获益，IMNI 暂未被常规应用于临床实践。 MA.20、DBCGIMN、EORTC 22922/10925、KROG 08-06 等临床试验以及一项Meta 分析的研究结果证明，在区域淋巴结照射中纳入IMNI 可改善肿瘤位于内象限/中央部位的ALN 阳性乳腺癌患者的DFS，甚至有提高OS 的趋势^{［13，37-39］}。接受IMNI 的患者在随访期内并未出现明显的放射性心肺毒性^{［13，37-39］}，这些结果均支持对有适应证的患者进行预防性IMNI。目前一项中国的多中心、前瞻性3 期随机对照试验（NCT04320979）正在进行中，拟纳入1800 例ALN 阳性的患者（接受或不接受IMNI）进行多变量分析，旨在调查IMNI 是否能提高接受乳腺癌改良根治术且ALN 阳性的DFS 并前瞻性评估放射性心脏毒性，其研究结果或可为乳腺癌术后选择性IMNI 提供高级别循证医学证据^［40］。

另一方面，如何从已报道的IMN 转移高危因素中进一步挑选可能获益于IMNI 的患者是临床亟待解决的问题。Xie 等^［41］纳入了102 例通过视频辅助胸腔镜手术（videoassisted thoracoscopic surgery， VATS）进行IMN 清扫的乳腺癌患者，建立了可预测乳腺癌患者IMN 转移的列线图模型并进行了内部验证，最终多因素回归模型包括肿瘤部位、脉管侵犯（lymphovascular invasion， LVI）和病理ALN 分期。作为一种非侵入性预测工具，该列线图预测IMN 转移的能力良好，该研究的局限性在于并未进行外部验证^［41］。

放射治疗对低风险IMN 转移的患者的生存影响尚不明确。上海瑞金医院正在进行一项非劣效随机对照试验（NCT04517266）^［42］，该试验通过使用18 基因评分算法将复发风险定义为低风险或高风险；共有5 个临床危险因素（年龄≤40 岁、3 个阳性ALN、T₂、组织学分级3 级、Ki-67≥14%）与乳腺癌的预后显著相关，2 个以上危险因素即为临床高危。具有基因低风险但临床高风险者随机接受全乳/胸壁照射＋IMNI＋锁骨上区（supraclavicular， SVC）照射或全乳/胸壁照射＋SVC 照射，主要终点为2 年无事件生存率。该研究旨在通过临床-基因组模型来确定早期N₁乳腺癌患者是否可以豁免IMNI。

总而言之，系统治疗对阳性IMN 的作用还不明确，IMN的治疗主要以局部治疗为主。其中，由于操作难度较高及可能出现的手术并发症，IMN 的手术治疗难以推广；无论是阳性IMN 还是临床评估高危转移的IMN，放射治疗是治疗或预防性治疗的首选，在不开展调强放射治疗的中心，非调强放射治疗（电子线或光子线三维适形放射治疗）可以通过斜电子线野或宽切线野完成，但计划难度较大，存在剂量冷点或热点。调强放射治疗由于较好的剂量均匀性及靶区覆盖率成为IMNI 的常用放射治疗技术，IMN 质子治疗对乳腺癌患者的剂量学及生存获益仍需大型前瞻性临床研究加以证实。 IMN 局部治疗技术详见表1

表1 内乳淋巴结的局部治疗技术

治疗方式	优点	局限	适用对象
放射治疗
非调强放射治疗^[43]	斜电子线野技术：电子线的使用最大限度地减少了对深层结构的剂量（特别是心脏和肺）；宽切线野技术：治疗计划简单，乳房靶区剂量覆盖率好	斜电子线野技术：IMN靶区剂量覆盖不足、剂量不均匀；治疗计划复杂；宽切线野技术：IMN靶区剂量过高；心肺剂量高	在未开展调强放射治疗的医院经影像或临床诊断为转移性IMN的患者，且放射治疗计划能基本满足临床要求
调强放射治疗^[43]	目标靶区剂量均匀性、覆盖率好；心肺剂量较低（尤其在使用DIBH技术后）；有改善患者远期生存的趋势	对IMN阴性及低危IMN转移患者的长期随访结果暂不明确	影像学或临床诊断为转移性IMN，或有放射治疗指征的IMN高危转移患者
质子治疗^[44]	目标靶区体积覆盖率、危及器官剂量及心脏平均剂量优于光子治疗；唯一能使对侧乳房平均剂量＜1 Ｇy的疗法	与自由呼吸相比，DIBH技术不会带来额外的剂量学获益	影像学或临床诊断为转移性IMN，或有放射治疗指征的IMN高危转移患者
IMN清扫
传统开放性手术^[45]	协同诊断和治疗	术野受限，手术并发症多，未能改善患者生存	已不适用于当前临床实践
传统胸腔镜手术^[46]	创伤较传统术式小，并发症少；适用于右侧IMN转移	由于毗邻心脏、主动脉，左侧IMN操作难度高	拟评估IMN状态以明确分期的IMN转移患者，完全清扫右侧IMN存在一定困难，其适应证未完全明确
视频辅助胸腔镜手术^[47-48]	术野清晰、放大；无明显并发症；微创、无需切除肋软骨；进一步优化肿瘤分期	可能出现胸膜粘连，在早期乳腺癌患者中不易推广	拟评估IMN状态以明确分期的患者，适应证未完全明确
达·芬奇机器人手术^[36]	美容效果好；术野更加清晰、立体、放大	例数少，操作时间长，设备费用昂贵，对术者操作能力要求较高	肿瘤直径≥5cm、腋窝淋巴结阳性、手术切缘阳性或影像学可疑的IMN转移

四、乳腺癌患者内乳淋巴结的治疗疑虑

随着腋窝降期治疗时代来临，对于临床ALN 可疑阳性的早期乳腺癌患者，腋窝SLNB 逐渐取代ALN 清扫，活组织检查后保留的ALN 以及未干预的高危IMN 都有可能增加IMN 转移的风险，这些淋巴结中隐藏的亚临床病灶可能随后转移到远处，而无法通过影像学或病理学技术明确诊断。尽管有研究报道，即使未接受内乳区放射治疗，IMN 的转移率仍低（＜1.5%）^［49］，但是，一旦IMN 复发则提示患者远处转移风险高、预后不良。因此，对部分患者亚群而言，IMN 的干预性治疗是必要的。

1.IMN 复发率是否被低估？

实际上，我们可能低估了IMN 复发率，在一定程度轻视了内乳区治疗的必要性。这主要是因为IMN 特殊的解剖位置（毗邻胸肋骨和内乳血管）和小体积限制了阳性IMN 的检出率；功能影像检查常用于有症状的晚期乳腺癌患者，较少在早期使用，且通过ALN 受累程度预估IMN 转移风险的能力有限。

2.是否进行内乳区的多模式干预？

系统治疗和内乳区局部治疗技术的更新是否有利于推广内乳区的多模式治疗？朱莉等^［50］回顾性分析了2010 ～2016 年200 例初诊内乳区淋巴结转移并且接受化疗和胸壁＋锁骨上下引流区放射治疗的乳腺癌患者的临床资料，根据内乳是否进行局部干预分为内乳干预组146 例（IMN 清扫/摘除术联合IMN 放射治疗组33 例，单纯IMN 放射治疗组88 例，单纯IMN 清扫/摘除术组25 例）以及内乳未干预组54 例，结果表明内乳局部干预是5 年无局部区域复发生存（locoregional recurrence-free survival， LRFS）、无远处转移生存（distant metastasis-free survival， DMFS）、无进展生存（progression-free survival， PFS）的保护性因素，但与OS 改善无关；手术放射治疗联合组、单纯手术组以及单纯放射治疗组的5 年LRFS、DMFS、PFS、OS 差异均未见统计学意义（P＞0.05）^［50］。 Kim 等^［51］证明，包括新辅助化疗、乳腺手术和IMNI 在内的多模式策略对IMN 阳性的乳腺癌症患者治疗有效，即使没有进行IMN 清扫，大多数患者在进行IMNI 后也没有IMN 复发；IMNI 的获益在N_1-2期、肿瘤位于内象限/中央区和三阴性乳腺癌患者中更为明显，对OS 的益处仅在ypN₁患者中得到证实。迄今为止，有关内乳区多模式治疗的针对性研究极少，可改善患者生存的最佳内乳区多模式治疗方案尚无定论。

3.IMNI 是否导致RIHD 风险增加？

由于心脏在解剖结构上毗邻乳腺癌靶区，因而难以避免放射线的影响，导致放射性心脏损伤（radiation-induced heart damage， RIHD）风险增高。 Darby 等^［52］发现主要冠状动脉事件发生风险与心脏平均照射剂量呈线性关系，即心脏平均剂量每增加1 Gy，主要冠状动脉事件发生风险则增加约7.4%。如果在危及器官中进行无剂量-体积限制的IMNI 试验，与无IMNI 的患者相比，接受IMNI 治疗的患者的心脏平均剂量增高增加了4.8 Gy （P＜0.05），接受IMNI 的左侧乳腺癌的心脏平均剂量高于右侧乳腺癌，Luo 等^［53］的研究结果同样验证了这一结论。因此，及时发现早期RIHD 进行干预性治疗是必要的。一些小型研究结果提示超声斑点追踪^［54］、心脏放射性核素显像^［55］等技术在检测早期RIHD 上有一定的潜力。然而，多项大型研究的随访结果一致表明，IMNI 不会增加乳腺癌患者的晚期心脏事件发生风险^{［38，56］}。

虽然调强放射治疗、质子放射治疗以及深吸气屏气技术（deep inspiration breath hold， DIBH）等的进步减少了乳腺癌术后放射治疗患者的心脏平均剂量^{［57，58］}，考虑到曲妥珠单抗、蒽环类化疗药物和放射治疗等抗肿瘤治疗叠加的心脏毒性是乳腺癌患者非癌症死亡主要原因^［59］，权衡IMNI 获益与RIHD 风险是关键。目前中国医学科学院肿瘤医院（NCT04320979）和上海瑞金医院（NCT04517266）分别开展了有关预防性IMNI 的前瞻性临床研究，笔者期待其研究结果可以指导内乳区的精准治疗。

4.IMNI 是否导致放射性食管炎（radiation esophagitis，RE）风险增加？

由于乳腺癌区域淋巴结在解剖学位置上毗邻食管，区域淋巴结照射难免增加了RE 发生的风险。 2022 年NCCN 指南指出，考虑到IMNI 与更高的心肺毒性有关，将IMN 常规作为区域淋巴结照射（regional nodal irradiation， RNI）的一部分仍存在争议^［60］，IMNI 是否增加接受RNI 患者RE 的发生风险是个值得探讨的问题，尤其是包含IMNI 的大分割放射治疗。 2023 年，王淑莲等^［61］开展的一项多中心3 期随机开放性研究对298 例接受改良根治术后大分割放射治疗（加或不加IMNI）的pN＋的乳腺癌患者的数据进行多因素分析发现，接受IMNI 和未接受IMNI 的患者在2 级以上RE 发生率上的差异无统计学意义（P＝0.056）。

五、结语

由于IMN 转移/复发患者的预后较差，内乳区干预性治疗对已知临床/病理IMN 转移或IM-SLNB 阴性的IMN 高危患者是至关重要的。目前影像学诊断阳性IMN 的准确率较低，病理学诊断阳性IMN 存在技术挑战，新型IM-SLNB 技术和基于IMN 转移高危因素建立的有效IMN 转移预测模型或可指导内乳区个体化治疗从而改善这部分患者的生存。得益于IMN 诊疗技术的进展，以及近年临床研究报道的一些关于预防性IMNI 乳腺癌患者生存的有利结果，乳腺癌患者的内乳区治疗有了更多的选择，但这些方法随访时间较短，其长期临床获益仍需证实。随着放射治疗技术的推新更迭，靶区均匀性及正常组织的保护得到进一步提高，在未来放射治疗联合DIBH 技术可能是内乳转移或高危转移患者的主要选择，IMNI 是否会增加RIHD 风险仍待更多的临床研究结果证实。目前与IMN 多模式治疗相关的研究甚少，我们期待未来大型前瞻性随机临床试验结果回报以指导内乳区的规范化诊疗。

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