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中华乳腺病杂志(电子版)

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2024 , Vol. 18 >Issue 01: 1 - 10

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.01.001

指南与共识

三阴性乳腺癌新辅助铂类应用专家共识(2023版)

  • 广东省医学会乳腺病学分会(广东省医学会乳腺病学分会青年委员会) ,
  • 长江学术带乳腺联盟 ,
  • 重庆市医学会乳腺病分会 ,
  • 广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会
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  • 1.510080　南方医科大学附属广东省人民医院（广东省医学科学院）乳腺肿瘤科
通信作者：510080　南方医科大学附属广东省人民医院(广东省医学科学院)乳腺肿瘤科，王坤，Email:

收稿日期: 2024-01-10

  网络出版日期: 2024-03-15

版权

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收起

Experts consensus on platinum-based neoadjuvant therapy for triple negative breast cancer (2023 version)

  • Breast Disease Branch of Guangdong Medical Association (Youth Committee of Breast Disease Branch of Guangdong Medical Association); ,
  • Breast Cancer Study Group Along the Yangtze River (YBCSG); ,
  • Breast Disease Branch of Chongqing Medical Association; ,
  • Breast Cancer Prevention and Treatment Committee of Guangdong Preventive Medicine Association
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  • 1.Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong Provincial People’s Hospital/Guangdong Academy of Medical Sciences, Southern Medical University, Guangzhou 510080, China
Corresponding author: Wang Kun (Department of Breast Cancer, Cancer Center, Guangdong Provincial People’s Hospital/Guangdong Academy of Medical Sciences, Southern Medical University, Guangzhou 510080, China), Email:

Received date: 2024-01-10

  Online published: 2024-03-15

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Fold

摘要

新辅助治疗是早期高危三阴性乳腺癌(TNBC)的标准处理方式，在新辅助方案中添加铂类药物能显著提高病理学完全缓解率和远期生存率。然而，目前国内外指南对铂类在TNBC新辅助治疗中的应用推荐仍存在差异。因此，由乳腺外科、乳腺内科、肿瘤科等相关领域专家组成的专家组成员综合参考国内外指南以及重要文献，共同编写本共识，对TNBC新辅助治疗方案、铂类药物作用机制、铂类在TNBC新辅助治疗和辅助治疗中的应用价值、铂类疗效预测因子及治疗相关不良反应等进行循证证据分析，提炼核心观点，并进行了专家组意见投票，以期对铂类在TNBC新辅助治疗中的临床应用提供建议和指导。

关键词： 三阴性乳腺癌; 铂类; 新辅助治疗; 共识

本文引用格式

广东省医学会乳腺病学分会(广东省医学会乳腺病学分会青年委员会) , 长江学术带乳腺联盟 , 重庆市医学会乳腺病分会 , 广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会 . 三阴性乳腺癌新辅助铂类应用专家共识(2023版)[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2024 , 18(01) : 1 -10 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2024.01.001

Abstract

Neoadjuvant therapy is the standard approach for early-stage high-risk triple negative breast cancer (TNBC) and the addition of platinum-based drugs to neoadjuvant regimens significantly improves pathological complete response rates and long-term survival of patients. However, there are still discrepancies in the recommendations for the application of platinum-based drugs in neoadjuvant therapy for TNBC between domestic and international guidelines. Therefore, a consensus panel of experts from the departments of breast surgery, internal medicine and oncology has compiled this consensus, integrating domestic and international guidelines and important literature. This consensus provides evidence-based analysis, key opinion extraction, and expert opinion voting on topics including neoadjuvant therapy regimens for TNBC, the mechanism of platinum-based drug action, the application value of platinum-based drugs in neoadjuvant therapy and adjuvant therapy for TNBC, predictive factors for platinum efficacy, and treatment-related adverse reactions, aiming to provide recommendations and guidances for the clinical application of platinum-based drugs in neoadjuvant therapy for TNBC.

Key words： Triple negative breast neoplasms; Platinum; Neoadjuvant therapy; Consensus

三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer, TNBC)是ER、PR、HER-2均为阴性的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌人群的15%～20%。大约70%的TNBC患者肿瘤组织呈现高度增殖，远处复发风险高，5年病死率显著高于其他类型。新辅助治疗是早期高危三阴型乳腺癌的标准处理方式，在新辅助方案中添加铂类药物能显著提高病理学完全缓解(pathologic complete response, pCR)率和远期生存率。然而，目前国内、外指南对铂类在TNBC新辅助应用的推荐仍存在差异。
TNBC具有异质性，其生物学特征和免疫微环境也呈现复杂性，导致其对治疗方案的敏感度存在差异。基于TNBC复杂的生物学特征，2011年Lehmann提出了六分型[1]，分别是基底样-1型(basal like-1, BL-1)、基底样-2型(basal like-2, BL-2)、免疫调节型(immunomodulatory, IM)、间充质型(mesenchymal, M)、间质干细胞型(mesenchymal stem-like, MSL)、雄激素受体型(luminal androgen receptor, LAR)。随后，TNBC分子亚型研究不断深入，出现了针对不同靶点的药物。2019年复旦大学附属肿瘤医院提出了复旦分型[2]：免疫调节型(immunomodulatory, IM)、雄激素受体型(luminal androgen receptor, LAR)、基底样免疫抑制型(basal-like immunosuppressed, BLIS)、间质型(mesenchymal, MES)，进一步佐证了TNBC的复杂性和异质性。基于TNBC分子分型的演变，其治疗策略也逐渐转向分类和个体化精准治疗。
本专家共识的目标人群为计划接受新辅助治疗的早期或局部晚期TNBC患者。本专家共识的使用人群为各级医院乳腺外科、乳腺内科、肿瘤内科、普通外科等从事乳腺癌诊疗相关工作的临床医师、护理人员及相关教学、科研人员。
本共识的临床问题筛选过程包括初步确定临床问题、专家委员会评价临床问题的重要性及筛选整理临床问题等。首先，共识中的循证证据通过PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、万方数据库等进行文献检索，检索词根据各临床问题分别设定，检索时间为各数据库建库至2023年3月。然后，初步拟定共识内容，再经过专家委员会讨论确定共识初步内容。最后，通过专家委员会对遴选问题进行探讨并投票，将投票比例作为推荐意见的参考依据。

一、TNBC新辅助治疗方案概述

1．循证证据

早期系统治疗是乳腺癌治愈的关键，而新辅助治疗是乳腺癌系统治疗的重要组成部分。对新辅助治疗敏感并能达到pCR的患者预后显著改善，而非pCR(non-pCR)的患者预后不良[3]。
2021年美国临床肿瘤学会发布的乳腺癌新辅助治疗指南[4]建议临床淋巴结阳性或者分期cT1c以上的TNBC可行新辅助治疗。2022第一版以后的NCCN指南[5]同样也将分期cT1cN0以上的TNBC加入了可以考虑给与新辅助治疗的行列。目前，中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)乳腺癌诊疗指南[6]、中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(Chinese Anti-Cancer Association-Committee of Breast Cancer Society，CACA-CBCS)乳腺癌诊治指南与规范[7]以及中国乳腺癌新辅助治疗专家共识(2022年版)[8]仍将TNBC的新辅助治疗推荐人群限定在cT2以上或淋巴结阳性。
2023年第四版NCCN指南对拟行新辅助治疗的TNBC患者，推荐方案包括剂量密集多柔比星联合环磷酰胺序贯每一或者两周紫杉醇、多西他赛联合环磷酰胺以及早期高危TNBC(Ⅱ－Ⅲ期)术前帕博利珠单克隆抗体联合卡铂＋紫杉醇序贯环磷酰胺＋多柔比星/表柔比星，紫杉醇/多西他赛联合卡铂为可选方案[9]。CACA-CBCS推荐含蒽环类和紫杉类药物的方案作为新辅助化疗方案，常用的有多柔比星或表柔比星联合环磷酰胺序贯紫杉醇或者多西他赛[7]；2022年CSCO指南推荐年轻TNBC患者，尤其有乳腺癌易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)突变的患者考虑术前采用含铂类方案[6]。
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase, PARP)抑制剂在BRCA突变的患者新辅助治疗中疗效显著，但在含铂化疗基础上联合未见额外获益。GeparOLA研究结果提示在BRCA突变或同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency, HRD)的亚组中，PARP抑制剂与铂类疗效相当[10]。I-SPY 2研究提示对比新辅助化疗组，联合铂类和联合铂类及PARP抑制剂后，pCR可以从31%分别提高至58%和53%[11]。近期研究提示免疫治疗联合化疗用于早期TNBC患者的新辅助治疗，显著提升了pCR率，并带来了长期生存获益。但TNBC新辅助免疫治疗仍有很多需要探索的方向，包括优势人群的选择、新辅助免疫治疗效果评估、免疫新辅助治疗后辅助治疗策略的选择等。

2．推荐意见

蒽环-紫杉为基础的化疗方案仍为TNBC新辅助治疗的基石。早期高危TNBC患者推荐进行新辅助治疗，达到pCR的患者预后显著改善，而non-pCR的患者预后不良。
72%的专家组成员认为cT2以上和/或淋巴结阳性的TNBC患者应考虑进行术前新辅助治疗，28%的专家组成员认为cT1c以上和/或淋巴结阳性的TNBC患者应考虑进行术前新辅助治疗。84%的专家组成员认为在一些特定情况下，比如为了保留乳房手术需要，可以对cT1c以上的TNBC患者给予新辅助治疗，6%反对，9%弃权。

二、铂类药物作用机制概述

1．循证证据

目前认为铂类药物可以直接作用于DNA并形成加合物，从而限制DNA解旋，抑制DNA复制，这是铂类药物发挥抗肿瘤作用机制的主要途径。由于肿瘤细胞增殖速度高于正常细胞，DNA合成迅速，且肿瘤细胞的DNA修复功能不完善，铂类具有良好的抗肿瘤作用。研究还发现，铂类药物与DNA形成的加合物能够和一些DNA修复酶或者蛋白结合，细胞内产生非正常信号因子，导致细胞的死亡。
铂类的抗肿瘤细胞作用是一个复杂的过程，包括药物跨膜转运进入细胞、在细胞内发生水合离解反应、定向迁移到细胞核内、与核内DNA配合形成加合物、被细胞内酶和蛋白识别、激活相关信号传导途径，使DNA的合成受阻，造成细胞凋亡和坏死，进而导致细胞死亡。铂类药物抗肿瘤过程可分为4个阶段，包括细胞通过被动扩散及铜特异性转运蛋白(copper transporter, CTR)等机制摄取药物、药物在胞质内水化/活化、DNA铂化和细胞内处理。
一方面，从其与DNA结合方式来看，经典铂类抗肿瘤药物发挥其细胞毒性需要通过与DNA双链结合扰乱DNA的正常螺旋结构，阻止DNA聚合酶的推进，抑制DNA的复制、转录，最终导致了细胞凋亡或坏死。铂类配合物和DNA链形成加合产物有两种机制：(1)铂单元与DNA单链上的两个嘌呤碱基结合形成加合物的交联方式称为Pt-DNA链内交联；(2)与DNA双链上每条链上的一个嘌呤碱基结合形成跨链的加合物的交联方式为Pt-DNA链间交联。除了上述DNA链内和链间的结合外，加合物阻止了DNA的正常表达，引起DNA修复机制的启动，形成修复酶或蛋白质和Pt-DNA加合物结合的三元体系，从而使得细胞内的一些酶及重要蛋白变性，激活相应信号传导通路。
另一方面，铂类药物在肿瘤细胞内与DNA结合，阻断了细胞周期，最终导致细胞死亡。引起的细胞死亡方式主要有两种：细胞凋亡和细胞坏死。临床前证据表明，细胞内的药物浓度决定了细胞的死亡方式。动物实验表明，在高浓度顺铂的条件下，小鼠的肾小管上皮细胞在几小时后就表现出细胞坏死的症状，而在低浓度条件下，需要很长一段时间后才能看到细胞凋亡[12]。在肿瘤细胞中，除了药物浓度以外，细胞自身性质和胞内三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)水平也会影响细胞的死亡方式[13]，例如DNA损伤激活了PARP-1蛋白的活性，PARP-1蛋白需要消耗大量的ATP，从而导致细胞坏死。但是，胞内的半胱天冬酶能够分解PARP-1蛋白，阻止了细胞坏死，从而转向细胞凋亡。另外，细胞内的凋亡抑制因子(inhibitor of apoptosis protein, IAP)和活性PARP二者结合能够抑制半胱天冬酶的活性并且消耗胞内ATP，从而导致细胞坏死[14]。另外，PARP调节失败也能使细胞通过凋亡方式死亡，这种矛盾的实验现象主要归因于细胞内的嘧啶碱基和线粒体产生ATP/ADP的变化[15]。也有研究提示，铂类药物对能够激活细胞自噬功能的细胞有很好的毒性，而通过特定机制抑制细胞自噬能够增强顺铂的抗肿瘤活性[16]。

2．推荐意见

铂类药物进入细胞后能与DNA和其他酶或蛋白形成加合物，抑制DNA双链解旋复制，阻断肿瘤细胞分裂周期，从而抑制肿瘤细胞的增殖。

三、铂类在TNBC新辅助中的应用价值

1．蒽环-紫杉联合铂类方案的近期疗效

(1)循证证据
长期以来，在早期高危TNBC中，以蒽环、紫杉类药物为基础的联合或序贯新辅助化疗一直是标准治疗方案。近年来，部分随机对照临床试验结果显示在新辅助化疗方案中加入铂类可显著提高TNBC的pCR率。GEICAM/2006-03研究[17]对比了新辅助治疗方案EC(表柔比星＋环磷酰胺)序贯D(多西他赛)或DCb(多西他赛＋卡铂)在TNBC中的pCR率，差异无统计学意义(34.8%比29.8%, P＝0.606)。GeparSixto研究[18]探讨在蒽环加紫杉醇联用贝伐单克隆抗体基础上再添加卡铂在TNBC新辅助治疗中的疗效，pCR率从36.9%提高到了53.2%(P＝0.005)。CALGB 40603(Alliance)研究[19]将紫杉与蒽环序贯使用，单周紫杉醇＋卡铂序贯剂量密集AC(多柔比星＋环磷酰胺)治疗组的pCR率较不含卡铂组显著提高(54%比41%, P＝0.003)。另一项随机对照2期研究[20]评估了在DE方案(多西紫杉醇＋表柔比星)中添加L(洛铂)的影响，加入洛铂显著提高了pCR率(38.7%比12.7%, P＝0.001)和总缓解率(overall response rate, ORR)(93.5%比73.0%, P＝0.003)。首个3期随机对照试验BrighTNess研究[21]结果显示，紫杉醇＋卡铂＋奥拉帕利组pCR率高于紫杉醇单药组(53%比31%, P<0.000 1)，但与紫杉醇联合卡铂组相比差异无统计学意义(53%比58%, P＝0.357)。一项纳入了9项随机对照试验共2 109例患者的Meta分析[22]结果显示，新辅助化疗方案中添加卡铂将pCR率从37.0%提高到52.1% (OR＝1.96, 95%CI：1.46～2.62, P<0.001)。最近，一项单中心随机对照3期研究[23]评估了在TNBC标准紫杉-蒽环新辅助化疗中加入铂类药物的疗效和毒性，作为次要终点的pCR率显著升高(55.2%比41.5%, P＝0.000 4)的同时，无病生存期(disease free survival，DFS)和总生存期(overall survival，OS)也显著改善(表1)。
表1 早期三阴性乳腺癌含铂新辅助化疗相关临床研究
研究名称 研究分期 组别方案 样本量 pCR (%) P值 生存率(%) P值
GEICAM/2006-03[17] 2 EC→DCb 48 30 0.606 － －
    EC→D 46 35      
GeparSixto GBG66[18,31] 2 P＋Dox＋Bev＋Cb 158 53.2 0.005 86.1a 0.024 4
    P＋Dox＋Bev 157 36.9   75.8a  
CALGB 40603(Alliance)[19,32] 2 P＋Cb±Bev→ddAC 221 54 0.002 9 70.4b 0.721 0
    P±Bev→ddAC 212 41   70.1b  
ChiCTR-TRC-14005019[20,33] 2 DEL 62 38.7 0.001 89.9c 0.028
    DE 63 12.7   80.2c  
BrighTNess[21,30] 3 PCb→AC 160 58 <0.001 79.3d 0.02
    P→AC 158 31   68.5d  
NCT03168880[23] 3 PCb→AC/EC 361 55.2 0.000 4 70.6e 0.073
    P→AC/EC 356 41.5   64.5e  
NCT0205986[24] 2 PCb 14 57.14 － － －
NCT02302742[25] － DCb 190 55 － － －
NCT01276769[26] 2 PCb 47 38.6 0.014 77.6f 0.043
    PE 44 14.0   56.2f  
NeoSTOP[27] 2 CbD 52 54 0.974 － －
    CbP→AC 48 54      
NeoCART[28] 2 DCb 44 61.4 0.004 90.8g 0.683
    EC-D 44 38.6   88.3g  
WSG-ADAPT-TN[29] 2 Nab-P＋Cb 146 45.9 0.002 72.6h 0.856
    Nab-P＋Gem 178 28.7   73.7h  

注：a3年无瘤生存率；b5年无事件生存率；c4年无瘤生存率；d4年无事件生存率；e5年无瘤生存率；f5年无复发生存率；g3年无事件生存率；h5年无浸润性疾病生存率；A表示多柔比星；Bev表示贝伐单克隆抗体；C表示环磷酰胺；Cb表示卡铂；D表示多西他赛；dd表示计量密集；E表示表柔比星；F表示氟尿嘧啶；Gem表示吉西他滨；L表示洛铂；Nab-P表示白蛋白结合型紫杉醇；P表示紫杉醇；pCR表示病理完全缓解率；"－"表示文献未提及

(2)推荐意见
在蒽环-紫杉方案的基础上添加铂类药物后，pCR率均有不同幅度的提升，但需要平衡疗效及不良反应，最佳联合方案仍需进一步探索。

2．紫杉联合铂类方案的近期疗效

(1)循证证据
由于蒽环类药物的长期心脏毒性及与铂类联合多药使用的血液学毒性，几项单臂研究探索了去除蒽环而保留紫杉醇和卡铂的新辅助化疗方案。一项2期前瞻性单臂研究结果显示，四周期剂量密集紫杉醇加卡铂方案在TNBC亚组中的pCR率为57.92%[24]。Sharma等[25]通过两个队列研究的合并分析发现6个周期DCb(多西他赛＋卡铂)方案的pCR率和残余肿瘤负荷(residual cancer burden, RCB)0/1率分别为55%和68%。
随后，几项2期随机对照临床试验研究将紫杉类联合卡铂方案与标准方案进行对比。一项2期随机对照研究[26]将PC(紫杉醇＋卡铂)与EP(表柔比星＋紫杉醇)方案进行比较，PC组pCR率更高(38.6%比14.0%，P＝0.014)。NeoSTOP研究[27]显示多西他赛＋卡铂(DCb)双药联合与紫杉醇加卡铂序贯蒽环加环磷酰胺(PCb→AC)方案的pCR率相似，分别为54%和54%(P＝0.974)；两组RCB 0/1率均为67%。另一项2期、多中心、随机对照NeoCART研究[28]评估了6个周期DCb与表柔比星加环磷酰胺序贯多西他赛(EC-D)的有效性和安全性，结果显示DCb组的pCR率(61.4%)显著高于EC→D组(38.6%)。WSG-ADAPT-TN是一项针对早期TNBC患者新辅助治疗的随机多中心Ⅱ期临床试验，随机分配患者进行12周的白蛋白紫杉醇联合吉西他滨或联合卡铂新辅助化疗，pCR率分别为28.7%和45.9%(P＝0.002)[29](表1)。
(2)推荐意见
紫杉类联合卡铂为TNBC新辅助化疗的可选方案，特别是在有蒽环类药物使用禁忌证的患者中。目前的证据均来自小样本2期临床研究，生存随访期较短，仍需长期随访证据。
56%的专家组成员认为紫杉联合铂类方案应作为TNBC新辅助化疗常规使用方案，38%反对，6%弃权。

3．含铂类方案的长期生存证据

(1)循证证据
几项关键临床研究的最新随访数据提示了含铂类方案新辅助治疗对TNBC患者长期生存的影响。BrightNess研究中位随访4.5年的结果显示，与单独使用紫杉醇相比，卡铂加奥拉帕利联合紫杉醇组患者的无事件生存(event-free survival, EFS)率获得显著改善(78%比69%, P＝0.02)，但与卡铂＋紫杉醇组相比EFS率差异无统计学意义(78%比79%, P＝0.62)，且各治疗组之间的OS差异无统计学意义[30]。GeparSixto研究中位随访47.3个月结果同样显示，含铂方案较无铂方案显著改善DFS率(86.1%比75.8%，P＝0.022)，但OS率差异无统计学意义(91.9%比86.0%，P＝0.106)[31]。2022年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道了一项大型的TNBC新辅助治疗铂类药物试验，中位随访67.6个月的结果表明，相比对照组，含铂治疗组患者的5年DFS率(70.6%比64.5%，P＝0.073)和5年OS率(74.0%比66.7%，P＝0.034)均有明显提高，提示在序贯紫杉烷-蒽环类新辅助化疗的基础上加用卡铂可使TNBC患者，尤其是年轻患者的DFS和OS得到实质性和有临床意义的改善[23]。但是，CALGB 40603随机2期试验结果显示，在中位随访7.9年时，在修订后的意向治疗人群(modified intention to treat, mITT)中，加和不加用卡铂组患者的EFS率差异无统计学意义(70.4%比70.1%，P＝0.72)，OS率在两组之间差异无统计学意义(74.4%比75.6%，P＝0.558 5)[32]。对于含铂方案是否能改善生存，国内也有相关报道。一项单中心非盲随机对照2期临床研究报告了早期TNBC患者术前多西他赛＋表柔比星与洛铂联用的新辅助化疗5年随访结果[33]。结果显示，相比多西他赛＋表柔比星组，加用洛铂组患者的DFS率更高(89.9%比70.2%，P＝0.028)，但OS率差异无统计学意义(92.9%比86.1%，P＝0.061)[33]。
上述临床研究显示：含铂类新辅助治疗方案总体上显著改善TNBC患者的EFS或DFS，然而，由于随访时间不足或不同原因，部分研究数据不成熟，加用铂类能否改善OS尚有争议。一项Meta分析分别纳入了6项随机对照试验共1 681例患者进行EFS分析以及5项随机对照试验共1 557例患者进行OS分析，结果显示以铂类为基础的治疗可显著改善TNBC患者的EFS(HR＝0.70)，但不能改善OS(HR＝0.82)[34]。然而，另一项纳入9项研究共3247例患者的Meta分析表明，含铂化疗方案不仅可显著提高DFS(HR＝0.53, P<0.01)，也可显著提高OS(HR＝ 0.46, P<0.01)[35]。综合以上结果，以铂为基础的化疗方案可以显著改善DFS，但对于OS的改善尚无明确的结论(表1)。
(2)推荐意见
在早期TNBC新辅助治疗中，加用铂类可显著改善患者的EFS或DFS，但其能否改善OS尚有争议。
25%的专家组成员认为TNBC患者接受以蒽环-紫杉为基础的新辅助化疗，应考虑同时纳入铂类药物，62%认为不应该加，13%弃权。

4．含铂方案联合免疫治疗的疗效

(1)循证证据
近期研究表明，铂类联合免疫治疗不仅可以提高TNBC新辅助治疗的pCR率，而且还可以改善患者的长期EFS率。
3期随机对照研究KEYNOTE-522以pCR及EFS作为双研究终点，探索了在紫杉醇＋卡铂序贯表柔比星＋环磷酰胺的基础上联合帕博利珠单克隆抗体作为新辅助治疗，并在术后继续使用9个周期帕博利珠单克隆抗体辅助治疗方案的疗效。结果显示，添加帕博利珠单克隆抗体方案pCR率显著增加(64.8%比51.2%，P＝0.000 55)，并且程序性死亡受体配体1(programmed death-ligand 1, PD-L1)阳性和阴性患者的pCR均得到显著提高[36]。长期随访结果显示，加用帕博利珠单克隆抗体还提高了36个月EFS (85%比77%)，复发转移事件减少了37%[37]。对于新辅助治疗后non-pCR的患者，增加帕博利珠单克隆抗体可带来更明显的绝对EFS改善(未达到pCR者：67%比57%；达到pCR者：94%比92%)。在该研究中，帕博利珠单克隆抗体＋化疗组的3/4级治疗相关不良事件的发生率为77%，单纯化疗组为73%。该研究方案目前已获得中国国家药品监督管理局批准用于PD-L1 CPS≥20的早期高危TNBC患者的治疗。
对比KEYNOTE-522免疫治疗的显著获益，NeoTRIPaPDL1研究[38]则显示，白蛋白紫杉醇/卡铂联合阿替利珠单克隆抗体并未提高早期高危和局部晚期TNBC患者的pCR率(48.6%比44.4%, P＝0.48)。部分学者认为可能与该方案应用不同类型的免疫治疗药物及未在新辅助化疗中使用蒽环有一定联系。
另外一项单臂的NeoPACT研究探索了铂类联合免疫治疗并且去蒽环方案的临床疗效[39]。研究发现即使没有使用蒽环，6个周期卡铂＋多西他赛＋帕博利珠单克隆抗体的pCR率也可达到58%(95%CI: 48%～67%)。在27.4个月的中位随访中，所有患者的3年EFS为86%；pCR组为98%，non-pCR组为68%，其中26.9%的患者出现免疫不良事件，但≥3级仅3.5%。
综上，KEYNOTE-522研究中含铂类及蒽环的联合免疫治疗可以提高pCR率并显著改善EFS。含铂类但不含蒽环的免疫治疗NeoTRIPaPDL1研究虽然取得阴性结果，但含铂不含蒽环的单臂NeoPACT研究仍取得较高的pCR率，含铂联合免疫治疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效已经得到验证(表2)。
表2 早期TNBC新辅助免疫化疗相关临床研究
研究名称 研究分期 组别方案 样本量 是否含铂 pCR (%) P值 生存率(%) P值
KN-522[36,37] 3 (PCb→AC)＋Pembrolizumab→Pembrolizumab 1 174 是 64.8 <0.001 91.3a <0.05
    PCb→AC     51.2   85.3a  
NeoTRIP[38] 3 PCb＋Atezolizumab 280 是 48.6 0.480 － －
    PCb     44.4      
NeoPACT[39] 2 TCb＋Pembrolizumab 150 是 58 － 89.0b －
GeparNuevo[58] 2 (PCb→AC)＋Durvalumab 174 是 53.4 0.287 85.6c 0.036
    PCb→AC     44.2   77.2c  
IMpassion031[59] 3 (P→AC)＋Atezolizumab 333 否 58 0.004 4 － －
    P→AC     41      

注：a1.5年无事件生存率；b2年无瘤生存率；c2年无瘤生存率；A表示多柔比星；C表示环磷酰胺；Cb表示卡铂；P表示紫杉醇；T表示多西他赛；pCR表示病理完全缓解率；"－"表示文献未提及

(2)推荐意见
铂类及蒽环联合帕博利珠单克隆抗体的免疫治疗已经成为国外指南中早期TNBC新辅助治疗的优选推荐方案，在中国也已经获批用于PD-L1高表达患者。免疫治疗虽代表未来早期TNBC新辅助治疗的方向，但免疫治疗相关不良反应仍不可忽视，尤其是对于潜在可治愈人群来说更是如此。因此，其临床应用仍需累积更多在中国人群中的安全性数据及实践经验。
94%的专家组成员认为对于拟接受新辅助治疗的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，应推荐同时联合帕博利珠单克隆抗体免疫治疗，6%认为不应该联合。
87%的专家组成员认为对于接受新辅助治疗的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，以紫杉类、蒽环类和环磷酰胺为基础的化疗方案且使用帕博利珠单克隆抗体，应将卡铂纳入化疗方案，13%认为不应纳入。

四、铂类在TNBC辅助治疗中的应用价值

(1)循证证据
铂类在TNBC新辅助治疗中的研究开展较广泛，其在辅助治疗领域的探索相对较少。一项比较含铂化疗方案对EC-T方案辅助治疗TNBC患者的2期随机非劣效性研究显示，紫杉联合卡铂辅助化疗TNBC非劣效于EC-T方案，两组5年DFS率分别为84.4%和85.8%(P＝0.712，非劣效性P＝0.034)[40]。3期随机对照PATTERN研究则比较了每周1次紫杉醇＋卡铂的辅助治疗与CEF-T方案(环磷酰胺＋表柔比星＋氟尿嘧啶序贯3个周期多西他赛)的疗效[41]。结果显示，含铂方案组5年DFS显著提高(86.5%比80.3%，P＝0.03)，无远处转移生存期(distant disease-free survival，DDFS)和无复发生存期(recurrence free-survival, RFS)也是含铂方案组更优。
针对新辅助治疗后残留肿瘤的高危人群，随机对照3期EA1131研究[42]对TNBC新辅助化疗后non-pCR患者术后铂类与卡培他滨辅助化疗的有效性和安全性进行了比较。铂类化疗组接受4个周期卡铂或顺铂，卡培他滨组接受6个周期口服卡培他滨，在中位随访20个月时，铂类与卡培他滨相比并未带来更优的疗效，3年无浸润癌生存率为42%比49%，3～4级不良反应发生率铂类组更高，为26%比15%。因此，该研究提前中止。
(2)推荐意见
目前，对于直接手术的早期TNBC患者，紫杉联合铂类为术后辅助治疗的可选方案之一，特别针对部分不可耐受蒽环类药物的患者；对于新辅助治疗后non-pCR人群，铂类强化辅助治疗尚无证据。
对于新辅助接受帕博利珠单克隆抗体联合紫杉/卡铂序贯多柔比星加环磷酰胺的TNBC患者，如果术后出现non-pCR，其后续辅助治疗方案的选择，28%的专家组成员建议帕博利珠单克隆抗体，6%建议卡培他滨，59%建议帕博利珠单克隆抗体联合卡培他滨，6%建议其他方案。

五、铂类疗效预测因子

1．BRCA1/2胚系突变对铂类疗效的预测价值

(1)循证证据
BRCA1/2在DNA同源重组修复(homologous recombination repair，HRR)通路中发挥关键作用[43]，其胚系突变在TNBC中的检出率可高达10%～20%[44,45]。铂类药物通过使DNA发生交联，破坏其正常结构，影响合成与复制，从而达到抑制肿瘤的作用[46]。BRCA1/2突变的患者DNA损伤修复能力下降，从机制推测可能对铂类药物的敏感性更高。
在TNBC新辅助治疗领域中，BRCA1/2突变用于预测铂类药物疗效的敏感性还存在争议。一项纳入13项研究的Meta分析[47]发现，20.4%(269/1321)的TNBC患者携带BRCA1/2突变，BRCA1/2突变组患者应用含铂方案新辅助化疗后，pCR率为64.7%(174/269)，显著高于BRCA1/2野生型患者的pCR率47.1%(495/1052)(HR＝1.32, 95%CI：1.17～1.49, P<0.000 01)。在PrECOG 0105单臂研究[48]中，含铂新辅助化疗6个周期后，BRCA1/2野生型患者pCR率为33%，BRCA1/2突变型患者pCR率为47%，而BRCA1/2突变的TNBC患者pCR率可高达67%。几项随机对照临床研究却未能证实BRCA1/2突变对于TNBC新辅助治疗铂类敏感性的预测价值。GeparSixto研究[49]和CALGB 40603研究[19]都证实了TNBC新辅助治疗中加入铂类可改善pCR率。GeparSixto研究中50例(17.2%)携带BRCA1/2基因突变，但BRCA1/2突变并未增加TNBC患者应用铂类后的pCR率：BRCA1/2突变患者与野生型患者应用含铂方案新辅助治疗的pCR率为分别为65.4%(17/26)和55.0%(66/120)(P＝0.33)；而不含铂方案pCR率在突变型和野生型患者中分别为66.7%(16/26)和36.4%(44/121)(P＝0.008)。远期生存方面，铂类的加入并未进一步改善BRCA1/2突变患者的DFS(含铂组86.3%，不含铂组82.5%，P>0.05)，而BRCA1/2野生型患者加入铂类后DFS得到了改善(含铂组85.3%，不含铂组73.5%，P＝0.04)。Geparsixto研究证实了蒽环联合紫杉方案基础上加入铂类对TNBC的pCR率有改善，但并未证实BRCA1/2突变患者对铂类更为敏感。TBCRC 031研究[50]全部入组BRCA1/2突变患者，共118例，其中70%为TNBC，同样未证实BRCA1/2突变患者对铂类药物的疗效优于AC方案：顺铂单药组和AC组的pCR率分别为18%和26%(RR＝0.70，90%CI：0.39～1.2)；顺铂组RCB 0/1的患者比例为33%，而AC组为46% (RR＝0.73，90%CI：0.50～1.1)。BrighTNess研究中14.7%(93/634)患者携带BRCA1/2胚系突变，尽管整体人群中紫杉醇联合卡铂较单药紫杉醇pCR率获得显著提升(58%比31%，95%CI：16.0～37.0)，但在BRCA1/2突变患者中，联合卡铂组较单药紫杉醇组pCR率差异无统计学意义(50%比41%，95%CI：19.6～37.8)[21]。NeoCART研究中尽管含铂方案较EC-D方案显著改善了TNBC患者的pCR率(61.4%比38.6%，P＝0.044)，但5例BRCA1/2突变患者含铂方案pCR率仅为33%，而EC-D方案组pCR率为100%(P＝0.400)[28]。
(2)推荐意见
早期TNBC新辅助治疗中，BRCA1/2突变作为铂类药物敏感性预测指标的证据不足。对于拟接受新辅助治疗的TNBC患者，16%的专家组成员认为应根据BRCA1/2突变状态来选择含有铂类的治疗方案，84%反对。

2．同源重组修复缺陷(homologous recombination deficiency，HRD)对铂类疗效的预测价值

(1)循证证据
BRCA1/2突变并非导致HRD的唯一原因，杂合性缺失(loss of heterozygosity，LOH)、端粒等位基因不平衡(telomeric allelic imbalance，TAI)、大片段迁移(large-scale state transition，LST)等基因组不稳定性评分增加也会导致HRD。
一些临床研究显示出TNBC HRD与铂类疗效之间的相关性，但争议犹存。在PrECOG 0105单臂研究[48]中，含铂新辅助化疗6个周期后，HRD-LOH高评分(≥10)患者RCB 0/1比例为66%(33/50)，而HRD-LOH低评分(<10)患者RCB 0/1的比例仅为20%(3/15)(P＝0.002 6)。TBCRC030研究[51]中TNBC患者接受12周顺铂或紫杉醇新辅助治疗，顺铂组HRD高评分患者pCR率为13%，低评分患者为6%，差异无统计学意义；RCB 0/1患者比例在HRD高评分(HRD≥33)和低评分(<33)组的比例分别为23%和12%，差异无统计学意义。GeparSixto研究[31]的探索性分析结果显示HRD高评分(≥42分)患者较低评分患者(<42分)获得更高的pCR率(55.9%比29.8%，P＝0.001)。另外，HRD高评分患者应用含铂方案后展示出更高的pCR率(64.9%比45.2%, P＝0.025)，而在HRD低评分患者中并未显示出含铂方案带来的pCR率提升(40.7%比20.0%, P＝0.146)。NeoCART二次分析结果显示[52]，DCb组pCR患者HRD评分与non-pCR患者比较，差异无统计学意义(61.69±24.26比39.44±22.83, P＝0.061)；EC-D组HRD评分与pCR(61.29±24.02比53.21±24.31, P＝0.480)、RCB 0/1(62.50±22.50比51.85±24.74, P＝0.324)无显著相关性。Meta分析结果显示，在含铂方案新辅助化疗患者中，HRD高评分(≥42分或≥33分)患者的pCR率显著高于HRD低评分患者(60.3%比32.8%, P＝0.001)，而在非含铂方案新辅助化疗患者中未显示HRD高评分患者的pCR率获益(34.3%比20.5%, P＝0.14)，BRCA1/2野生型但HRD高评分的TNBC患者也在应用含铂方案新辅助化疗后显示出比HRD低评分患者更高的pCR率(56.8%比32.8%, P＝0.000 2)[53]。
目前获得美国FDA批准的HRD两款检测产品Myrial myChoice CDx和FoundationFocusTM CDx BRCA LOH在中国尚未获批，目前也缺乏中国人HRD与铂类药物敏感性的大样本临床研究。
(2)推荐意见
HRD可作为TNBC铂类药物新辅助治疗敏感性的预测指标，有一定的循证医学证据支持，HRD检测的可及性是限制其应用的重要因素。
对于拟接受新辅助治疗的TNBC患者，47%的专家组成员推荐进行HRD检测，50%反对，3%弃权。

六、铂类相关不良反应

1．循证证据

铂类药物常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、肾毒性和神经毒性等，大多数不良反应经对症处理后可获得缓解。
(1)骨髓抑制
铂类药物最常见的不良反应为骨髓抑制，其严重程度与药物剂量直接相关，临床表现为粒细胞减少、血小板减少等，严重时红细胞数量也会受到影响。针对骨髓抑制的处理措施如下[54]。
粒细胞减少：在使用铂类药物前需严格评估患者发生粒细胞减少的风险。对于高龄、既往接受过放化疗、已存在粒细胞减少、感染以及一般状况差的患者，在治疗期间需密切监测血象变化，对于评估风险较高的患者可化疗后预防性使用粒细胞集落刺激因子(granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF)。目前，临床上主要通过应用G-CSF、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子预防及纠正粒细胞减少，一般在化疗后24～48 h后使用，推荐剂量5 μg·kg－1·d－1。
血小板减少：对于高出血风险的血小板减少患者，应根据其血小板计数及出血情况，考虑在未出血前预防性输注血小板；临床上应用白细胞介素11或重组人促血小板生长素以提高血小板水平，一般在化疗后6～24 h后使用，推荐剂量50 μg·kg－1·d－1。必要时可输注血小板治疗。
贫血：根据贫血严重程度、治疗目的、伴随症状、患者对既往治疗的反应等因素进行综合判断。一般来说，轻度贫血、中度不伴随严重症状的贫血可选用促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)，EPO治疗无效的慢性症状性贫血及无法接受EPO治疗的严重贫血可考虑输注红细胞治疗。
(2)胃肠道反应
由于铂类药物可抑制消化道黏膜上皮细胞的增殖，因此几乎所有铂类药物都会产生不同程度的胃肠道症状，主要表现为恶心、呕吐、纳差、腹泻、腹痛等症状，其中以顺铂导致的恶心、呕吐发生率最高[55]。针对消化道毒性的处理，可预防性给予止吐药物及对症、营养支持治疗等。化疗期间的合理饮食也是非常重要的。止吐药物主要包括5-羟色胺受体拮抗剂、神经激肽受体、多巴胺受体拮抗剂和糖皮质激素等。当患者出现腹泻时，应及时、尽早给予止泻药物治疗，同时警惕患者是否合并脱水症状，予以补液、纠正水电解质紊乱的等治疗。严重血性腹泻患者需停药。
(3)肝毒性
铂类药物引起的肝脏毒性主要表现为肝酶(ALT/AST/ALP)或总胆红素(total bilirubin, TB)的升高，多表现为一过性、可逆性的改变，其中以卡铂、奥沙利铂的肝功能异常最为常见，发生率分别为24%与46%[55]。奥沙利铂引起的肝损伤可表现为特征性的"蓝肝"，与其损害肝窦内皮细胞引起肝窦阻塞综合征有关。临床上常表现为肝区疼痛、肝肿大、腹水和黄疸；病理学特征为肝窦扩张充血、小叶中央静脉纤维性阻塞、窦周纤维化、小叶中央肝细胞坏死等。
对于疑似铂类药物引起的肝损伤，出现以下任何一项者需停用可疑药物：(1)ALT或AST>8 ULN；(2) ALT或AST>5 ULN，持续2周以上；(3)ALT或AST>3 ULN，并且TBIL或INR升高至1.5～2倍ULN；(4) ALT或AST>3 ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛的征象或发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。ULN为正常上限值(upper limit of normal value)。
肝损伤急性期建议使用解毒抗氧化护肝药和抗炎护肝药联合治疗。待肝生化指标稳定或好转后，可换用多烯磷脂酰胆碱等磷酯类药物联合抗炎护肝药治疗，一般不同时使用三联以上的护肝药物。铂类药物主要经肾脏排泄，目前尚无肝功能异常情况下的剂量调整方案，原则上需待肝ALT/AST/ALP降至1级，TB恢复正常后可开始下一周期化疗。
(4)肾毒性
铂类药物主要经肾脏排泄，因此肾损伤的发生概率也是非常高的，临床上主要表现为血肌酐升高、低镁血症、蛋白尿等。其中顺铂的肾毒性发生率最高(28%～36%)，其次为卡铂(27%)和奈达铂(10%～15%)，奥沙利铂、洛铂引起的肾毒性少见。因此，肾功能不全的乳腺癌患者应避免使用顺铂，可选择使用奥沙利铂或洛铂[55]。在临床应用中，应注意监测血肌酐、尿素氮、β2-微球蛋白等指标，动态观察肾功能变化，应用水化利尿、化学保护剂氨磷汀或者抗氧化剂有机硒等方式减轻铂类药物导致的肾毒性。如果患者出现急性肾功能衰竭，应立即停用顺铂，给予纠正水、电解质和酸碱失衡等措施，符合透析指征者需进行透析治疗。
(5)神经毒性
铂类药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也会通过多种机制引起正常神经细胞的坏死和凋亡，因此会引起神经毒性反应，包括外周神经毒性、中枢神经毒性和植物神经毒性等。其中奥沙利铂的神经毒性发生率较高，主要表现为不同程度的手、足感觉减弱或丧失，有时出现肢端麻痹、躯干肌力下降等[56]。在用药过程中，应充分告知患者神经毒性的发生风险，并密切追踪患者用药后的情况。针对神经毒性，可给予加巴喷丁、卡马西平治疗，并合理应用维生素B1和维生素B6等药物，缓解患者的神经毒性症状。
(6)过敏反应
铂类药物引起的过敏反应属Ⅰ型过敏反应，由IgE介导，通常在化疗开始数个疗程后出现，以全身系统、呼吸道及皮肤症状为主。皮肤症状表现为全身皮肤及颜面部的潮红、皮疹、瘙痒等[57]。预防过敏反应发生的方法包括降低输液速度、给予组胺受体拮抗剂和糖皮质激素预处理等。
(7)其他不良反应
铂类药物相对少见的不良反应还包括发热、皮疹、脱发、致突变、致畸和致癌等。此类反应发生时应采取相应的办法对症处理。

2．推荐意见

铂类药物的不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、肝毒性、肾毒性及过敏反应等，对症使用生长因子、止吐药物、护肝药物、氨磷汀及组胺受体拮抗剂等药物后，大多数可缓解。

《三阴型乳腺癌新辅助铂类应用专家共识(2023)》专家组成员(按专家姓氏首字母排序)

组长：王坤(广东省人民医院)、张剑(复旦大学附属肿瘤医院)、张毅(陆军军医大学西南医院)
执笔专家：胡泓(深圳市人民医院)、李恒宇(海军军医大学附属上海长海医院)、齐晓伟(陆军军医大学西南医院)、邱鹏飞(山东省肿瘤医院)、谢菲(北京大学人民医院)、张刘璐(广东省人民医院)
投票专家：陈前军(广东省中医院)、陈文艳(南昌市人民医院)、甘露(重庆医科大学附属第一医院)、胡泓(深圳市人民医院)、李恒宇(海军军医大学附属上海长海医院)、李杰(广州市妇女儿童医疗中心)、李薇(江苏省人民医院)、梁燕(陆军军医大学西南医院)、刘强(中山大学孙逸仙纪念医院)、刘胜春(重庆医科大学附属第一医院)、刘蜀(贵州医科大学附属医院)、罗婷(四川大学华西医院)、马士辉(中山市人民医院)、聂建云(云南省肿瘤医院)、聂燕(中山大学孙逸仙纪念医院)、齐晓伟(陆军军医大学西南医院)、邱鹏飞(山东省肿瘤医院)、王坤(广东省人民医院)、王守满(中南大学湘雅医院)、王树森(中山大学附属肿瘤医院)、吴智勇(汕头市中心医院)、谢菲(北京大学人民医院)、熊慧华(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、杨辞秋(广东省人民医院)、杨梅(广东省人民医院)、叶松青(福建省立医院)、印国兵(重庆医科大学附属第二医院)、于亮(中山大学附属第一医院)、张刘璐(广东省人民医院)、张剑(复旦大学附属肿瘤医院)、张毅(陆军军医大学西南医院)、张远起(广东医科大学附属医院)、郑亚兵(中国科学院大学附属肿瘤医院)

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