男性乳腺癌发病罕见，在乳腺癌中占比约1%，占所有男性癌症的1%^[1]，但近年来其发病率有所上升^[2]。目前，该病的诊治多参照女性乳腺癌。笔者报道了1例接受一线内分泌解救治疗的Ⅳ期男性乳腺癌患者，治疗效果较好，以期为这类患者的诊治提供临床依据。

患者男，76岁，发现左侧乳房肿块6个月，一个月前肿块逐渐增大并伴发皮肤红肿。2016年10月11日，患者至山西医科大学第二医院乳腺外科住院治疗。患者无肿瘤家族史，既往曾因急性胃穿孔、中毒性急性肾功能衰竭在外院抢救，治疗后痊愈。患者因前列腺增生口服甲磺酸多沙唑嗪缓释片3年，前列康片6年。查体：双乳不对称，左侧乳房增大，皮肤水肿，乳房表面和周围胸壁散在皮肤红斑，乳头内陷，可触及8.0 cm×6.0 cm肿块，质硬，边界不清(图1)；左侧腋窝可触及肿大淋巴结，约3.0 cm×2.0 cm，质硬，活动度差；右侧乳房和腋窝未触及异常，双侧锁骨上淋巴结无肿大。乳腺X线显示左侧乳房高密度肿块影，约4.0 cm×3.6 cm×3.1 cm，边界不清，有毛刺，乳头内陷，乳晕区和胸壁皮肤增厚(图2a)。乳腺彩色超声显示：左侧乳腺低回声肿块，约5.5 cm×5.0 cm，边界不清，回声不均匀，可见微钙化，彩色多普勒血流显像显示周边可见棒状血流信号，BI-RADS 4C类；左侧腋窝多发淋巴结肿大，皮质增厚，考虑癌转移。2016年10月13日，在超声引导下行左乳肿块和腋窝淋巴结空芯针穿刺活组织检查。病理检查结果显示：左侧乳腺浸润性导管癌2级，中分化，伴腋窝淋巴结转移。免疫组织化学：ER(3+)、PR(3+)、HER-2(+)、Ki-67(40%+)。肺部CT显示左肺多发结节，考虑肺转移。腹部彩色超声和腹部CT结果未见异常。骨扫描未见异常；骨密度检测骨量减少。右下肢大隐静脉曲张并浅静脉血栓形成(2.0 cm×0.5 cm)，足踝轻度水肿。实验室检查：肝功、肾功、血常规、血电解质、血脂及肿瘤标志物水平均在参考范围内。结合上述表现，诊断为左乳浸润性癌2级，非特殊型，cT₃N₁M₁ Ⅳ期，luminal B HER-2阴性型。

鉴于患者为乳腺癌晚期，但无内脏转移危象，拟行一线内分泌解救治疗。因为患者右下肢大隐静脉曲张并存在浅静脉血栓，考虑给予芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor，AI)联合睾丸切除或促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing hormone analogue，GnRHa)治疗。患者和家属拒绝睾丸切除手术，故给予亮丙瑞林3.75 mg，每28天皮下注射1次；口服阿那曲唑1 mg，1次/d。嘱患者每3个月门诊随访1次。2017年7月，患者摔伤造成左侧第4肋骨骨折，经外固定治疗后好转。2018年10月，在2年复查时主诉骨关节疼痛，疑为药物不良反应，嘱患者口服碳酸钙D3片。2019年4月，治疗30个月后复查，患者左侧乳房肿块和腋窝肿大淋巴结完全消失，乳腺X线显示：左乳高密度肿块影消失，乳头内陷和皮肤、胸壁软组织水肿消失(图2b)。胸部CT显示肺部结节缩小，实体瘤疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumours，RECIST)评价为部分缓解(图3)。继续治疗满3年，患者骨痛明显且影响活动，加用唑来膦酸4 mg静脉滴注，每6个月1次。2021年7月患者因为双下肢骨关节疼痛，活动不便，停止注射亮丙瑞林。2021年10月，医师指导其停用阿那曲唑，改服托瑞米芬60 mg，1次/d。2022年1月，患者因为骨关节疼痛停止服药。

患者随访时间为2016年10月至2022年10月，共72个月。随访期间，肺部结节稳定，除第4肋骨陈旧性骨折外，其他部位未见异常。原发乳腺癌病灶和腋窝淋巴结RECIST评估为完全缓解，肺部转移灶部分缓解。

目前，男性乳腺癌的相关研究，尤其是前瞻性研究极少，其治疗缺乏客观、准确的临床证据，常参照女性乳腺癌的治疗经验。由于男性激素水平、乳腺发育等方面的特殊性，女性乳腺癌的治疗经验不一定完全适用于男性乳腺癌。现阶段，男性乳腺癌的诊断主要是依据临床体检、超声和乳腺X线检查以及穿刺病理活组织检查结果，诊断并不困难，难的是大多数病例不能早期发现。

该患者就诊时患侧乳房肿瘤体积大，局部和胸壁皮肤大范围水肿、红斑，肺部CT发现肺转移，属于不可手术乳腺癌。穿刺活组织检查显示患者为激素受体(hormone receptor，HR)阳性、HER-2阴性Ⅳ期乳腺癌，无内脏危象，适合一线内分泌解救治疗。虽然美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)的指南首推他莫昔芬^[3]，但是因为患者存在下肢静脉曲张和浅静脉血栓，应用他莫昔芬有可能增加血栓事件的风险。由于男性体内80%的雌激素来源于雄激素的转化，20%由睾丸直接产生，故选择AI联合睾丸切除的治疗方案。申戈等^[4]报道用睾丸切除加来曲唑治疗晚期男性乳腺癌，取得了良好治疗效果。本例患者和家属不接受睾丸切除，最终选择了AI联合GnRHa的治疗方法。

ASCO临床指南指出，对于Ⅳ期或复发转移性男性乳腺癌，建议内分泌治疗作为一线治疗方案；对于脏器功能不全或疾病急速进展的患者，不推荐内分泌治疗；男性乳腺癌治疗方案同女性乳腺癌类似，按他莫昔芬、AI联合GnRHa、氟维司群的顺序依次选择应用^[3]。

对于女性乳腺癌患者，AI应用在绝经后HR阳性乳腺癌治疗的各个阶段，包括早期乳腺癌的辅助治疗、后续强化治疗和晚期乳腺癌的一线治疗，临床疗效优于他莫昔芬。研究显示，相较于他莫昔治疗男性乳腺癌，单独应用AI，患者死亡风险增加1.5倍^[5]。这可能是由于第3代AI通过抑制芳香化酶活性降低雌激素E2水平的同时，反馈性地升高体内卵泡刺激素、黄体生成素和睾酮水平^[6,7]。睾酮水平的增加克服了芳香化酶抑制，限制AI的疗效^[5]。因此，似乎AI与GnRHa联合可以最大限度地提高AI的效果。一篇Meta分析报道了第3代AI联合GnRHa，相比AI单药治疗，临床获益率增加了3倍，但是2组之间PFS和OS的差异无统计学意义，其原因可能在于Meta分析纳入的研究中PFS和OS相关的病例数有限^[8]。本例患者经过亮丙瑞林联合阿那曲唑治疗后，胸壁皮肤红斑、水肿逐渐消失，乳房肿块和腋窝肿大淋巴结逐渐缩小；在治疗30个月时，左侧乳房肿块和腋窝肿大淋巴结已经完全消失，肺部转移结节缩小，RECIST评价为部分缓解。随访至2022年10月，患者已经生存72个月，并且病情稳定，治疗结果佐证了AI联合GnRHa治疗男性乳腺癌的良好疗效。

值得注意的是，AI联合GnRHa治疗男性乳腺癌会引起比较明显的骨关节和肌肉疼痛，使用唑来膦酸和钙补充剂可以减轻症状。该患者坚持治疗5年后终因骨关节疼痛停用亮丙瑞林和阿那曲唑，改口服托瑞米芬治疗，半年后自行停药。患者自诉停药后骨关节疼痛好转。

本例患者2016年开始接受内分泌治疗，药物选择有限。近年来，随着内分泌治疗新药的不断研发，男性乳腺癌的治疗前景可期。研究者比较关注的有以下2种新药：细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin dependent kinase，CDK)4/6抑制剂及新型ER拮抗剂氟维司群。AI联合CDK4/6抑制剂已作为绝经后HR阳性晚期女性乳腺癌内分泌治疗的Ⅰ级推荐^[9]。2019年4月，美国FDA批准了CDK4/6抑制剂哌柏西利(palbociclib)用于治疗晚期男性乳腺癌^[10]。2020年ASCO指南推荐在男性乳腺癌中应用CDK4/6抑制剂，治疗方法参照女性乳腺癌^[4]。氟维司群对ER的作用为阻滞而非竞争性抑制，且无类雌激素作用^[11]。然而，在氟维司群成为男性乳腺癌患者的常规疗法之前，进一步开展临床和药代动力学研究是必要的^[12]。Hansra等^[13]报道1例Ⅳ期男性乳腺癌患者二线应用阿贝西利(abemaciclib)联合氟维司群及亮丙瑞林治疗后，达到完全缓解。一项针对HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者的前瞻性、多中心临床研究(POLARIS)计划纳入1 500例患者，随访3年，已入组了15例男性乳腺癌患者，其中，哌柏西利+AI组7例、哌柏西利+氟维司群组7例、哌柏西利+他莫昔芬组1例^[14]。如果本例患者后续出现疾病进展，可应用氟维司群联合CDK4/6抑制剂等进行治疗，笔者将继续随访。笔者期待更多临床研究结果为男性乳腺癌的内分泌治疗提供有力的证据。