近日节律紊乱与乳腺癌的关系

韩珊珊; 徐琰; 陈卿; 杨钰坪; 明佳; 周妮娅; 李雪; 刘科

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.02.007

中华乳腺病杂志(电子版) >

2023 , Vol. 17 >Issue 02: 102 - 106

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.02.007

综述

近日节律紊乱与乳腺癌的关系

韩珊珊 ,
徐琰 ,
陈卿 ,
杨钰坪 ,
明佳 ^,^† ,
周妮娅 ,
李雪 ,
刘科

展开

400010　重庆医科大学附属第二医院乳腺甲状腺外科
400042　重庆，陆军军医大学大坪医院乳腺甲状腺外科
400038　重庆，陆军军医大学军事预防医学系毒理学研究所
400021　重庆市妇幼保健院/重庆医科大学附属妇女儿童医院科教科临床研究中心

通信作者：明佳，Email：mingjia@cqmu.edu.cn

收稿日期: 2022-05-18

网络出版日期: 2023-06-27

基金资助

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收起

Relationship between circadian disruption and breast cancer

Shanshan Han ,
Yan Xu ,
Qing Chen

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Received date: 2022-05-18

Online published: 2023-06-27

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摘要

近日节律对于维持机体的稳态和生理活动的正常运行具有重要的意义。动物实验表明，近日节律紊乱可以促进小鼠乳腺癌的发生、发展及远处转移，降低发病潜伏期，是乳腺癌的风险因素。流行病学研究在对轮班工作、夜间光线暴露以及睡眠行为等可能引发近日节律紊乱的行为进行分析后发现：长期夜间轮班工作，夜间暴露在光线下或者睡眠时间较短的女性患乳腺癌的风险更高。总体而言，目前的证据尚不能完全确定这种联系。笔者对生物钟与近日节律的相关知识进行了概述，重点回顾了近日节律紊乱与乳腺癌在动物实验与人类临床研究中的研究进展，同时展望未来的研究趋势，以期为乳腺癌的研究和防治提供参考。

关键词： 近日节律; 昼夜节律; 生物钟; 乳腺肿瘤; 流行病学; 褪黑激素

本文引用格式

韩珊珊 , 徐琰 , 陈卿 , 杨钰坪 , 明佳 , 周妮娅 , 李雪 , 刘科 . 近日节律紊乱与乳腺癌的关系[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2023 , 17(02) : 102 -106 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2023.02.007

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，且近年来发病率快速增长。2020年，全球女性乳腺癌新增发病人数达230万，首次超过肺癌成为全球发病率最高的恶性肿瘤^[1]。乳腺癌是一种异质性疾病，由多种风险因素共同作用引起，包括家族遗传因素、月经初潮年龄早、初次生育年龄晚、绝经年龄晚等激素因素^[2,3]、饮食^[4]、吸烟^[5]等生活方式相关因素以及社会经济因素^[6]。尽管研究人员对乳腺癌的病因进行了广泛的研究，但这些已知的风险因素在病因学上也只解释了不到50%的疾病^[7]。2007年，国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC )根据8项流行病学研究和动物模型数据，首次将涉及近日节律紊乱(circadian disruption)的轮班工作归为可能的人类致癌因素(2A类)^[8]。尽管目前无法肯定其对人类确有致癌性，但近日节律紊乱作为乳腺癌的一个危险因素已经受到越来越多的关注。

近日节律(circadian rhythm)是指在生物钟基因(clock gene)和钟控基因(clock-controlled gene, CCG)的周期性驱动下，机体的生命活动表现为以大致24 h为周期的振荡规律现象^[9]。人体的许多生命活动，如睡眠与觉醒、进食与禁食、血压、心率、体温、激素水平、免疫系统活动等都受到近日节律的调控。同时，生物钟感受光照、温度、能量摄入等环境信号并根据环境因素的时间线索而对自身进行调整，从而呈现出与环境周期相匹配的节律现象，以便更好地适应地球环境的自然变化。当代社会中，轮班工作(shift work)、夜间光线暴露(light at night，LAN)等因素可能对人体生物钟造成干扰，导致近日节律紊乱，并可能对人体健康产生不良影响，甚至引发癌症。

一、生物钟与近日节律

近日节律的产生、维持和调控在整体水平依赖于生物钟系统。哺乳动物的生物钟系统由中枢生物钟和外周生物钟组成。其中，中枢生物钟位于下丘脑视交叉上核(superchiasmatic nucleus，SCN)，是生物钟系统的主起搏点，在近日节律的产生、维持和调控中起主导作用。外周生物钟存在于心、肾、肝、脾等各种组织中，接收中枢生物钟的神经和激素信号(如褪黑激素、糖皮质激素)，并和中枢生物钟保持一致，同时也可接收局部组织器官信号，或独立于中枢生物钟自主发挥功能。

近日节律的分子基础以及维持内源性生物钟运作的核心元件是生物钟基因。目前已发现的生物钟基因大约有10个，包括周期蛋白(period，PER)家族、隐花色素(cryptochrome, CRY)家族、近日节律运动输出周期故障(circadian locomotor output cycles kaput, CLOCK)、脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1(brain and muscle ARNT-like protein 1，BMAL1)、酪氨酸激酶1ε (casein kinase1ε，CK1ε)、永恒蛋白(timeless，TIM)、神经元PAS域蛋白2(neuronal PAS domain protein 2, NPAS2)和视黄酸受体相关的孤儿受体α (retinoic acid receptor-related orphan receptor α，RORα)等。生物钟基因的不同转录-翻译反馈环路相互作用便产生了近日节律(图1)。转录激活因子BMAL1和CLOCK/NPAS2组成异二聚体后与靶基因DNA序列中的E-box结合，触发抑制因子PER和CRY的转录和翻译。在累积的过程中，PER和CRY相互作用，被CK1ε磷酸化，并转移到细胞核，在那里阻断BMAL1和CLOCK/NPAS2的转录活性，从而抑制自身基因转录。在另一个回路中，BMAL1和CLOCK/NPAS2激活了REV-ERBAa α/β和RORα/β/γ编码基因的转录，其分别是转录抑制因子和激活因子，进一步确保了BMAL1表达的节律性^[10]。

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图1 哺乳动物生物钟的转录/翻译反馈环

注：Ccg为时钟控制基因；P表示磷酸化；Ub为泛素；FBXL3为富含亮氨酸重复蛋白3基因；SCF为Skp1-Cul1-F-box蛋白复合物；β-TrCP为β-转导重复相容蛋白；RRE为REV响应元件；CLOCK为近日节律运动输出周期故障；NPAS2为神经元PAS域蛋白2；BMAL1为脑和肌肉组织芳香烃受体核转运蛋白的类似蛋白1；Ccg为时钟控制基因；Crys为隐花色素家族；Pers为周期蛋白家族；CK1ε，δ为酪氨酸激酶1ε，1δ；REV-ERBAa α/β为孤儿核受体家族成员α/β ；RORα为视黄酸受体相关的孤儿受体α；FBXL3为富含亮氨酸重复蛋白3基因；SCF为Skp1-Cul1-F-box蛋白复合物；β-TrCP为β-转导重复相容蛋白；RRE为核受体响应元件；P表示磷酸化；Ub表示泛素

生物钟系统对于生物机体的生存与环境适应有重要的意义，机体的生物钟与外部环境同步，核心生物钟与外周生物钟同步，使机体拥有良好的环境适应能力，并形成与外界环境24 h周期长度保持一致的近日节律^[9]；而脱离外界信号自由运转时，近日节律的周期往往只是接近24 h，与地球自转周期并不完全一致^[11]。可以使近日节律前移或后移的环境信号称为授时因子(Zeitgeber)^[12]，光照是环境中最有效的授时因子。自然环境中授时因子的规律变化对于生物体维持近日节律具有重要意义，但授时因子的异常变化也可能干扰机体生物钟的正常运转，从而造成近日节律紊乱。

二、近日节律紊乱与乳腺癌风险的关系研究现状

(一)模拟近日节律紊乱的实验动物致癌性研究

在啮齿动物中有较为充分的证据表明，改变明暗循环(light-darkness cycle)具有致癌性。Kirsten等^[13]将2组25只易患乳腺癌的雌性小鼠置于12 h光、12 h暗周期(LD12∶12)，每周末将光相或暗相延长至24 h，将LD12∶12组小鼠作为对照，小鼠在肿瘤发生后处死或在约18次明暗循环后24 h处死；与对照组小鼠相比，暴露小鼠的乳腺癌潜伏期缩短了17%。Hadadi等^[14]在研究中观察到慢性近日节律紊乱显著增加小鼠乳腺癌细胞的扩散和肺转移，他们将具有肿瘤发展延迟发生和较慢癌症进展背景的小鼠(B6*FVB PyMT)在LD12∶12下饲养至6周龄，然后随机分配至LD组(维持10周正常的明暗循环周期，即LD12∶12)或者JL(jet lag)组：每2天将光/暗循环提前8 h，持续观察至16周；从小鼠10周龄到实验结束时的16周龄，每2周监测原发肿瘤的生长情况，评估这些小鼠的活动和体温，证实了这种慢性时差反应对小鼠的近日节律的扰乱；与LD小鼠相比，JL小鼠的乳腺病变更加恶性，出现肺转移的小鼠比例也从LD组的28%增加到JL组的52%，并且JL小鼠中转移灶的数量显著增加。这种时差反应已被证明完全扰乱了小鼠24 h休息(光照期)和活动(黑暗期)的节律模式，并经常被用来模拟轮班工作或频繁东行跨美洲飞行的影响^[15]。光照以及由光照诱导的近日节律紊乱对啮齿动物乳腺癌发生、生长和死亡率有着深远的影响。

(二)人类近日节律紊乱与乳腺癌关联的流行病学研究

1．夜间轮班工作

轮班工作在工业国家非常普遍，包括夜间轮班在内的轮班工作已经成为现代社会不可避免的一部分。据第6次欧洲工作条件调查报道，有14%的职业女性在夜间工作^[16]。最近一项研究显示，夜间轮班工作与女性乳腺癌发生风险有关，即使将高BMI、吸烟、初潮早、绝经晚、妊娠史、年龄等可能的致癌因素进行校正，夜间轮班工人的风险仍是白班工人的2倍^[17]。Schwarz等^[18]在一项纳入18项研究的荟萃分析中发现长期夜间轮班工作增加了13%乳腺癌风险，特别是在绝经前或停止夜间轮班后不久的妇女中。Cordina等^[19]将来自澳大利亚、加拿大等5个国家的研究数据汇集到一个数据集中，最终纳入6 093例乳腺癌病例和6 933例人群对照，结果发现与从不上夜班的女性相比，曾在夜间工作的女性患乳腺癌的风险更高(OR＝1.12, 95%CI：1.00~1.25)，在绝经前的女性中亦是如此(OR＝1.26，95%CI：1.06~1.51)，其中每次夜班工作时间≥10 h (OR＝1.36, 95%CI：1.07~1.74)或者每周夜间工作≥3次(OR＝1.80，95%CI：1.20~2.71)的女性患乳腺癌的风险更高，但在绝经后女性中未发现这种相关性。尽管许多研究支持夜间轮班工作与乳腺癌之间的联系，但人类流行病学的结果却不一致。多个病例对照研究支持夜间轮班工作会增加乳腺癌的发病风险^{[17,19,20,21]}，然而除美国护士健康队列研究(Nurses’ Health Study Ⅰ-Ⅱ)外，其他队列研究均为阴性结果^[22,23,24]，荟萃分析结论也不一致^[18,25]。夜间轮班工作的持续时间可能是结果不一致的一个原因。长期夜间轮班工作(≥15年或≥20年)的人群乳腺癌风险升高^[21,24,26]，而在中等^[21]或短时间暴露(<15年)人群中并未发现乳腺癌风险升高^[25,26]。考虑到肿瘤性疾病的发生、发展过程，长期的风险暴露可能是更加合理的诱因。另外，还需要考虑更年期状态在这种假定关联中的作用。夜间轮班工作对绝经前妇女的致癌作用似乎更强^[18,19]。这可能是因为绝经前和绝经后乳腺癌患者具有不同激素水平和时间趋势，其分子特征可能不同，甚至与乳腺肿瘤的一些已知危险因素有相反的关系，例如肥胖^[27]。因此，虽然在大量证据中已观察到夜间轮班工作与乳腺癌之间的相关性，但是鉴于各研究间存在差异，这种关系尚不能被完全肯定．

2．夜间光照暴露

夜间光照暴露会导致中枢时钟与日照周期不一致，最终扰乱机体的近日节律。在这一过程中，褪黑激素(melatonin，MT)是被研究最多的调节信号，褪黑激素由松果体分泌产生，其释放受到环境光照水平的调节^[28]。褪黑激素在夜间分泌增加，人体平均在凌晨2点左右达到最高的血浆浓度，其分泌易被夜间的光线所抑制，即使是低强度的光^[29]。褪黑激素的代谢主要在肝脏中进行，以6-羟基硫酸褪黑素(6-sulfatoxymelatonin, aMT6s)的形式排出。观察尿和唾液aMT6s排泄量已被用作监测褪黑激素近日节律的一种手段。Nagata等^[30]基于睡眠习惯和夜班工作评估了绝经后日本妇女LAN暴露、aMT6s和血清雌激素浓度之间的关联，指出LAN暴露是乳腺癌的潜在危险因素。但最近发表的一项前瞻性队列研究未发现二者的相关性^[31]。在利用卫星图像评估室外LAN暴露与乳腺癌风险的6项研究中，有4项发现了室外LAN暴露强度与乳腺癌风险增加存在关联^{[32,33,34,35,36]}：高水平室外LAN暴露的研究对象患乳腺癌的风险更高，这与最近的2项荟萃分析结论一致^[37,38]。在基于问卷评估室内LAN暴露的2项研究中，没有发现室内LAN暴露与乳腺癌之间的关联^[22,23]，而这2项研究均缺乏LAN强度的详细信息：Sweeney等^[21]没有评估光强度，而Jones等^[22]使用宽泛且有点主观的LAN强度分类。就剂量而言，室内LAN暴露似乎是一个更重要的风险因素，因为大多数人的夜间时间均在室内，但基于问卷的室内LAN主观评估容易出现系统性和随机性误差，研究对象可能错误报告自身的暴露数据，研究者则可能对暴露进行错误分类。基于卫星的LAN暴露也具有局限性，由于环境因素的修正效应，如窗户方向、窗帘、眼罩等的使用，卫星图像获取的室外LAN暴露数据可能无法准确反映个人在夜间经历的LAN暴露的实际水平^[39]。

3．睡眠时间

睡眠-觉醒系统和生物钟系统密切相关，生物内源性昼夜节律与先天性稳态睡眠驱动之间的关系决定了睡眠和觉醒的周期^[40]，而睡眠-觉醒是生理和行为节律的主要驱动因素，因此当睡眠-觉醒周期与核心生物节律不同步时，这些节律将被明显破坏。睡眠可能与乳腺癌风险相关，因为睡眠不足(sleep deficiency)会通过抑制褪黑激素分泌，影响雌激素信号通路^[41]。在这种情况下，睡眠时间(sleep duration)可以反映夜间光线暴露以及其对生物节律的影响。Wang等^[20]在一项回顾性研究中发现与每晚睡眠时间为6.1~8.9 h的女性相比，睡眠时间较短的女性总体患乳腺癌的风险更高(≤6.0 h/d) (OR＝1.53，95%CI：1.10~2.12，P＝0.009)。Cao等^[42]在纳入34 350名墨西哥裔白人女性的队列研究中观察到睡眠持续时间与乳腺癌风险负相关，特别是在绝经后妇女，随后在日本女性队列中也观察到一致的结果^[43]。另一项非西班牙裔白人女性的研究还发现睡眠时间较短的女性更容易出现局部/远处转移^[44]，但样本量较小。这些研究表明较短的睡眠时间与乳腺癌风险增加有关，甚至影响乳腺癌的预后。另外，Wang等^[20]还观察到睡眠时间较长的女性(>9 h)患乳腺癌的风险增加，但目前其他单中心研究并未观察到这一点。较长的睡眠时间可能与机体炎症水平升高有关，这可能会使个体易患乳腺癌^[45,46]。其他研究如多种族队列研究^[47](The Multiethnic Cohort Study)、英国百万妇女队列研究(The Million Women Study)^[48]等均未发现有效的结果。这些研究的局限性导致了流行病学研究中相互矛盾的结果：首先几乎所有的研究中，睡眠时间的数据都是自我报告的。研究表明，与睡眠监测仪器所获得的客观数据相比，自我报告的睡眠持续时间往往偏长^[49]，当受访者在夜间醒来，他们可能无法严格区分在床上的时间和睡眠时间。其次，大多数研究仅评估了一个时间点的睡眠时间或者仅进行了一次评估，这种方法可能无法准确反映睡眠时间随时间推移的影响，尤其当其与癌症的长期发展联系起来时。此外，这些研究中缺乏其他与乳腺癌相关的睡眠行为信息，例如睡眠质量、睡眠效率、午睡习惯、作息类型以及促睡眠药物的使用情况等，因此，无法排除这些因素对结果的干扰，甚至遗漏真正关键的因素^[50]。最后，很少有研究同时将LAN暴露及夜间轮班工作纳入评估，故那些阳性结果并不能单纯理解为是睡眠行为对乳腺癌的影响。

(三)近日节律紊乱与乳腺癌发病相关的可能机制

近日节律紊乱增加乳腺癌的风险在理论上是合理的，一方面近日节律紊乱会抑制褪黑激素的分泌，而褪黑激素可通过间接的神经内分泌机制和直接的细胞作用抑制雌激素的活性，降低乳腺癌的风险性^[51]，同时褪黑激素还具有抗氧化、抑制有丝分裂、抑制血管生成和调节免疫系统等抑癌潜能；另一方面近日节律紊乱会引发生物钟基因表达的改变从而影响正常细胞功能重要的过程^[52]，如细胞周期调节、DNA修复和凋亡，促进癌变。最后近日节律紊乱还会损伤免疫监测功能，导致代谢紊乱，增加肥胖的风险以及引起慢性炎症，产生破坏细胞DNA的活性氧，增加致癌风险^[53]。

三、近日节律紊乱与乳腺癌风险的关系研究的不足

乳腺癌是全球性的公共卫生挑战，其发病率、死亡率均居于女性恶性肿瘤之首。考虑到当代社会不可避免的轮班工作制以及夜间光照等诱导近日节律紊乱的暴露因素对广大人群的影响，近日节律与乳腺癌之间的关系亟需阐明。实验动物研究表明，近日节律紊乱可以促进小鼠乳腺癌的发生、发展及远处转移的过程，是乳腺癌的风险因素，但不清楚这些结论是否能应用在人类身上，这表明需要继续进行人类研究。流行病学研究在对夜间轮班工作、夜间光线暴露以及睡眠行为等可能引发近日节律紊乱的行为中发现了一些阳性结果，但总体而言，目前的证据不完全肯定这种联系。不同环境和不同人群中进行的流行病学研究方法上存在很大差异，这可能是各研究之间结果不一致的原因之一。在对夜间轮班工作评估上，各项研究使用了不同的夜班以及夜间轮班定义，限制了不同研究之间对比的可能性，也会引起错误的暴露分类；另外多数研究缺乏对轮班信息的详细评估，以及轮班工作中可能增加乳腺癌患病风险的其他职业因素的评估，可能导致报告的乳腺癌总体风险被高估^[54]。其次，在评估夜间光线暴露的研究中，LAN暴露的测量仍是各项研究中最大的限制。未来的研究应该设计个人光线水平校准仪器来获取LAN暴露值，同时测量褪黑激素代谢水平，从而更准确地推断出LAN暴露诱导的近日节律紊乱对健康结果的影响^[55]。最后，在评估睡眠行为对乳腺癌风险的研究中，要意识到睡眠时间只是睡眠不足的一个方面。一些研究已经观察到睡眠质量、睡眠效率等因素与乳腺癌风险的相关性，也发现睡眠时间可能不是这个过程的主要驱动因素^[50]。

四、结语

稳定的生物节律对于维持机体的正常活动具有重要意义，当各种因素扰乱了节律的平衡，就可能导致疾病甚至肿瘤的发生。动物实验以及人类流行病学研究表明近日节律紊乱与乳腺癌之间有着密切关系，尽管并不明朗，这也提示我们可以从维持正常节律的角度对乳腺癌进行预防。此外关于近日节律紊乱致癌的机制并不十分清楚，未来的研究不仅应该在流行病学研究中取得进展，还应进一步对节律紊乱的致癌机制进行探索，以期全面清晰展示节律与癌症之间的关系，最终贡献于减少癌症的发生以及改善癌症的治疗。

参考文献

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