乳腺癌治疗性肿瘤疫苗研究进展

周熙鹏; 谢丽; 刘宝瑞

doi:10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2022.06.005

中华乳腺病杂志(电子版) >

2022 , Vol. 16 >Issue 06: 360 - 364

DOI: https://doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2022.06.005

综述

乳腺癌治疗性肿瘤疫苗研究进展

周熙鹏 ¹ ,
谢丽 ¹ ,
刘宝瑞 ^,¹^,^†

展开

^1.210008　南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心

通信作者：刘宝瑞，Email：baoruiliu@nju.edu.cn

收稿日期: 2021-02-05

网络出版日期: 2023-01-31

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Research progress of therapeutic vaccines for breast cancer

Xipeng Zhou ¹ ,
Li Xie ¹ ,
Baorui Liu ^,¹

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Received date: 2021-02-05

Online published: 2023-01-31

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摘要

晚期乳腺癌目前仍是不可治愈的疾病。乳腺癌细胞异质性所致的治疗抵抗是乳腺癌患者治疗失败的主要原因之一。乳腺癌的免疫治疗是近年来医学研究的重大突破，其中肿瘤治疗性疫苗作为主动免疫治疗策略，更是乳腺癌免疫治疗的研究前沿。伴随着基因组学和大数据技术的发展，制备个体化乳腺癌治疗性肿瘤疫苗正逐步成为可能。笔者从肿瘤发生、发展及临床研究数据角度对乳腺癌治疗性肿瘤疫苗进行综述。

关键词： 乳腺肿瘤; 免疫治疗; 疫苗; 临床试验

本文引用格式

周熙鹏 , 谢丽 , 刘宝瑞 . 乳腺癌治疗性肿瘤疫苗研究进展[J]. 中华乳腺病杂志(电子版), 2022 , 16(06) : 360 -364 . DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-0807.2022.06.005

乳腺癌已经成为世界范围内发病率最高的恶性肿瘤^[1]，尽管近年来综合治疗手段的进步提高了早期乳腺癌的治愈率，但晚期乳腺癌仍然无法治愈。如何降低早期乳腺癌复发或转移风险、延长晚期乳腺癌患者生存期，依然是目前乳腺癌临床治疗的难题。免疫治疗是否可以延长乳腺癌患者的生存期是目前临床研究的热点。尽管免疫检查点抑制剂可以延长肺癌、宫颈癌、食管癌、胃癌等多种恶性肿瘤患者的生存期，但是对于乳腺癌患者而言，免疫检查点抑制剂治疗的适应证仅局限于三阴性乳腺癌患者的晚期一线和新辅助治疗^[2]。

肿瘤免疫治疗涉及2个重要方面：肿瘤细胞的免疫原性与免疫微环境。肿瘤的免疫原性主要来源于肿瘤发生、发展过程中不断有新的DNA突变事件累积，这一过程便是克隆进化(clonal evolution)。这些突变引入了具有免疫原性的突变蛋白，称为新抗原(neoantigen)^[3]。肿瘤微环境是指肿瘤细胞存在的周围微环境，包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、骨髓源性炎性细胞、各种信号分子和细胞外基质^[4]，肿瘤细胞招募和激活的免疫细胞早期形成抑瘤性炎性微环境，可阻碍肿瘤发生和发展。但是经过持续性肿瘤抗原刺激和免疫激活反应，微环境中相关效应细胞处于耗竭或重塑状态，无法发挥正常功能甚至促进肿瘤的恶性表征，产生免疫抑制性微环境^[5]，故而免疫微环境与肿瘤细胞的发生、发展是相互影响和促进的关系。肿瘤疫苗能强化肿瘤细胞的自身免疫原性，改造免疫微环境，是主动免疫治疗的重要策略。以新抗原疫苗为代表的治疗性肿瘤疫苗是近年来免疫治疗的研究热点，配合免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤的治疗中均初见疗效^[6,7]。尽管肿瘤疫苗在乳腺癌治疗领域曾被寄予厚望，相关临床试验也已广泛开展，但目前并没有成熟的乳腺癌治疗性肿瘤疫苗能应用于临床。因此，本文对乳腺癌治疗性肿瘤疫苗治疗的研究现状进行综述。

一、乳腺癌肿瘤细胞的免疫原性

恶性肿瘤的发生、发展过程中包含DNA突变等分子事件，突变的肿瘤细胞导致肿瘤的异质性。肿瘤的异质性导致治疗抵抗的亚克隆灶生存并扩增，这是肿瘤治疗失败的根本原因之一^[8]。因此，有科学家设想肿瘤不断进展，导致突变负荷增加，新抗原增多，从而成为免疫治疗的优势人群，而有望通过免疫治疗来治愈肿瘤^[9]。但这一预期并未实现的主要原因在于，尽管肿瘤异质性与肿瘤突变负荷本质上都是由于肿瘤基因组不稳定导致的突变累积所致，但是肿瘤异质性与肿瘤突变负荷并非完全等同，肿瘤异质性高并不代表肿瘤新抗原多，而是代表肿瘤亚克隆的复杂性^[10]。肿瘤克隆进化的过程将导致肿瘤负荷的异质性越来越强，这个过程也是诱导免疫耐受的过程，即肿瘤微环境也在发生相应改变。其中部分新的基因突变将导致人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)分子的缺失或者肿瘤细胞新抗原的缺失，进而引起免疫逃逸，最终导致免疫治疗失败^[11,12,13]。因此，找到合适的靶抗原并在合适的时机介入是主动免疫治疗的重要问题。

常见用于治疗的肿瘤抗原主要包括肿瘤相关性抗原(tumor-associated antigen)与肿瘤特异性抗原(tumor-specific antigen)。肿瘤相关性抗原主要包括癌睾抗原、细胞分化抗原和高表达抗原。正常情况下癌睾抗原只表达于生殖细胞，但是在肿瘤细胞也常存在异常表达。乳腺癌细胞高表达多种癌睾抗原，例如黑色素瘤抗原-A1、纽约食管鳞状细胞1、北九州肺癌抗原-1等，肿瘤患者外周血中可检测到相应的抗体和T细胞反应^[14,15]。细胞分化抗原指某种组织特有的，在其他组织低表达的蛋白，因此也具有一定免疫原性，例如糖蛋白100(glycoprotein 100，gp100)、前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen，PSA)和CEA等。高表达抗原则指在正常组织低表达，但肿瘤组织高表达的蛋白。乳腺癌细胞高表达抗原最常见的有HER-2、人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase, hTERT)、survivin和粘蛋白-1(mucin-1，MUC-1)。然而，这类抗原反应性T细胞的T细胞受体(T-cell receptor，TCR)往往呈低亲和性，因而在乳腺癌领域并未见到针对这些抗原的具有确切疗效的商品化疫苗。

乳腺癌肿瘤特异性抗原主要指新抗原^[16]。新抗原疫苗理念的提出及部分个案获得优异疗效后迅速成为免疫治疗的研究热点，然而目前在乳腺癌治疗中仅见少量个案报道^[17]。尽管肿瘤形成过程中有成千上万的基因突变，但是最后能够成功引起机体抗肿瘤免疫反应的新抗原仅为极少数。新抗原识别与鉴定的一个重要方法就是通过基因检测找到突变位点，通过模拟或者实验研究明确突变序列是否能够表达为蛋白，突变蛋白能否被处理并有合适的多肽递呈，突变多肽能否与主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)分子结合，然后还需要进行亲和力评估。另一个方法是从TCR入手，或者通过蛋白组学分析多肽-MHC复合物或者进行高通量基因测序分析TCR序列，来寻找能被TCR识别的抗原多肽^[18]。尽管MHC-Ⅱ类分子结合多肽有较多软件予以预测，但MHC-I类分子结合多肽并没有非常有效的预测软件可进行预测。

治疗性肿瘤疫苗将肿瘤抗原强化递呈给免疫系统，其关键点在于提高肿瘤特异性效应及记忆性细胞免疫。治疗性肿瘤疫苗的研发需要充分考虑患者个体免疫状况、肿瘤异质性及疾病阶段。此外，针对主干突变或者驱动突变的个体化免疫治疗较针对伴随突变或者乘客突变的疗效更好，具有更全面的肿瘤杀伤作用。抗原选择还面临着2个方面的权衡：选择较多数目的抗原以避免免疫逃逸，还是精选抗原以提高所激活免疫反应的活性。

二、乳腺癌治疗性肿瘤疫苗类型

乳腺癌的治疗性肿瘤疫苗包括全细胞疫苗、多肽疫苗、核酸疫苗和树突状细胞(dendritic cell，DC)疫苗等。

1．全细胞疫苗

肿瘤全细胞疫苗主要由肿瘤细胞或其细胞裂解液产物与特异性肿瘤抗原组成，其优点在于不需要通过新一代测序技术鉴定肿瘤抗原，省去了对优势表位的预测和筛选过程，而且全细胞组分提供了大量的抗原，可以诱发MHC依赖的广泛的抗肿瘤免疫反应^[19]。此外，全细胞疫苗可以将抗原表位平行呈递给CD8⁺和CD4⁺T细胞，从而减少肿瘤逃逸的可能性。该类疫苗主要缺陷在于免疫原性不足，需要额外的抗原、免疫调节剂及细胞因子辅助，最常用的全细胞疫苗为能够分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF)的自体肿瘤细胞疫苗。另外，也有一类公用细胞疫苗，例如通过基因编辑使HER-2低表达的T47D细胞系和HER-2高表达的SKBR3细胞系分泌GM-CSF后用作疫苗治疗^[20]。尽管全细胞疫苗应用于乳腺癌治疗已有研究验证其疗效，但尚未走向临床。

2．多肽疫苗

多肽疫苗的优点包括稳定且易于保存、安全性好、可重复接种，但缺点在于产生的免疫反应往往较弱，需要配合佐剂使用。MHC-I类分子限制性肿瘤相关性抗原多肽作为疫苗，激活抗肿瘤T细胞反应，其疗效已被多项临床试验探索并验证^{[21,22,23,24,25]}。理想的肿瘤疫苗应该能同时活化多个免疫激活机制，不仅能够产生记忆性细胞，同时也能够产生生物学效应的杀伤性细胞。其中，CD4⁺ T细胞尤其是辅助1型T细胞(type 1 T-helper，Th1)的活化，对于CD8⁺T细胞的启动具有重要作用。CD4⁺T细胞也具有直接杀伤肿瘤细胞的作用，同时还能够募集其他免疫细胞，甚至能够介导血管正常化以帮助CD8⁺T细胞浸润。多肽疫苗的优点是可以不需要经过交叉递呈而直接与抗原递呈细胞表面MHC-I类分子结合，但由于缺乏CD4⁺ T细胞的帮助，其免疫效能较低。多肽疫苗激活杀伤性T细胞的频率及持续时间均偏低，往往需要反复接种。此外，有研究通过改善多肽疫苗投递策略，例如引入纳米化投递策略，包括脂质体、病毒样颗粒、多聚物、志贺菌毒素B亚单位(B-subunit of Shiga toxin，STxB)、多抗甲素(polyactin A，PAA)等，通过这些介质配合投递，能够帮助激活更多的免疫反应^[26]。

3．核酸疫苗

DNA疫苗和RNA疫苗都属于核酸疫苗，可以将多个抗原表位通过灵活的分子编辑平台制备到一个疫苗中。DNA疫苗相对稳定，具有开发成口服疫苗的潜力。RNA疫苗可以激活Toll样受体(toll-like receptor，TLR)3、TLR7、TLR8，与DNA疫苗相比，对个体基因组影响更小，但是由于RNA的不稳定性，因而制备工艺更为复杂。尽管动物实验发现以质粒为载体的DNA疫苗能够产生较好的抗肿瘤疗效^[27]，然而其疗效并未在临床试验中获得验证。以病毒或者细菌作为载体投递核酸疫苗，可以直达肿瘤细胞质，但是由于针对载体抗体的产生，反复接种后会导致接种效率下降^[28]。PANVAC就是这类乳腺癌治疗性肿瘤疫苗，它是一种前病毒疫苗，同步表达MUC-1、CEA和3种T细胞共刺激分子B7-1、细胞间粘附分子-1(intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1)和淋巴细胞功能相关抗原-3(lymphocyte function associated antigen 3，LFA-3)^[29]。

4．DC疫苗

DC细胞是免疫系统的前哨，负责摄取病原体抗原、处理及呈递抗原至初始T细胞。因此DC细胞在细胞免疫的启动与推进过程中都发挥重要作用。大多数肿瘤治疗性疫苗都有赖于DC的活化。DC疫苗在体外接受抗原负载及各种基因编辑后，注射回机体内发挥作用，与多肽疫苗相比，能够更好地激活细胞免疫^[30]。通过DC细胞启动抗肿瘤免疫依赖于肿瘤抗原的来源、类型和多样性。DC疫苗的缺点在于制备需个体化、较复杂、难以保存、半衰期短。各种类型疫苗的作用机制和优缺点见表1^{[31,32,33,34]}。

表1 不同类型乳腺癌治疗性肿瘤疫苗比较

类型	作用机制	优点	缺点
全细胞疫苗^[31]	将肿瘤细胞进行基因改造，使其分泌细胞因子，从而募集抗原呈递细胞，后者产生抗原肽-主要组织相容性复合体复合物，进而激活特异性免疫应答	包含全部肿瘤抗原；无需基因测序和生物信息学预测筛选；平行呈递抗原，减少免疫逃逸	收集肿瘤细胞耗时耗资；过继回输的肿瘤细胞分布分散，存活能力差，抗原呈递时间短暂
多肽疫苗^[32]	含有肿瘤特异性抗原表位，经抗原呈递细胞摄取并加工后，激活T细胞免疫反应	稳定、安全性好、可重复接种	由于缺乏共刺激信号，短肽疫苗在抗原呈递过程中引发CD8⁺T细胞失能或免疫耐受
核酸疫苗^[33]	将编码肿瘤抗原的外源性基因导入机体后，通过宿主表达系统合成抗原蛋白，诱导机体产生针对该蛋白的特异性免疫反应	诱导免疫反应效率较高	RNA疫苗不稳定，制备工艺复杂；DNA疫苗有整合到宿主基因组中的风险；DNA疫苗要穿过核膜屏障才能被转录翻译
树突状细胞疫苗^[34]	用细胞因子体外刺激树突状细胞成熟，并表达共刺激分子及淋巴结归巢受体，负载肿瘤抗原的树突状细胞迁移到淋巴结，从而发生后续针对肿瘤细胞的特异性细胞免疫应答	抗原呈递效率高	需要个体化制备，难以保存，半衰期短

三、乳腺癌治疗性肿瘤疫苗临床研究结果

针对不同分期乳腺癌患者的治疗目的不同，包括针对早期乳腺癌的新辅助治疗、辅助治疗以及针对晚期乳腺癌的解救治疗及维持治疗。

1．新辅助治疗

在其他癌症的研究中发现，免疫治疗早期介入疗效更好^[35]。新辅助治疗期间将疫苗治疗策略引入，理论上将最大可能地优化免疫微环境，改善预后。Tecemotide疫苗是一种多肽疫苗，针对MUC-1表达阳性率在90%以上的乳腺癌患者，在欧洲开展的一项大样本研究探索了该疫苗作为新辅助治疗补充措施在乳腺癌患者治疗中的疗效；该研究共入组400例HER-2阳性早期乳腺癌患者，随机分入新辅助治疗联合或者不联合Tecemotide疫苗组，结果发现Tecemotide疫苗并未提高新辅助治疗后的pCR率或减少残余病灶，然而该疫苗能提高因化疗减少的肿瘤组织中肿瘤浸润性淋巴细胞数量^[36]。该研究目前未得到生存随访结果，新辅助疫苗治疗是否能够降低复发风险，延长无复发生存期有待进一步数据获得与公布。

2．辅助治疗

对于肿瘤病灶切除后的乳腺癌患者，通过肿瘤治疗性疫苗激活自身免疫，进一步清除临床尚无法检测到的亚临床肿瘤病灶，将是治疗性肿瘤疫苗的一个重要功能。一项入组31例ER阳性且MUC-1阳性乳腺癌患者的3期临床研究，在经过长达15年的随访后，发现接受氧化甘露聚糖-MUC-1 (oxidized mannan-MUC-1，MFP)多肽疫苗治疗的患者，无论是疾病复发时间还是OS均优于对照组^[37]。针对HER-2阳性乳腺癌患者的多肽疫苗也有相关探索，E75多肽疫苗(nelipepimut-S)治疗可提高HER-2阳性高危乳腺癌患者的5年DFS(89.5%比80.2%，P＝0.08)^[38]。Meta分析进一步发现，E75疫苗可以产生明显的迟发型超敏反应(delayed-type hypersensitivity，DTH)并活化CD8⁺T细胞，而且接种E75疫苗可延长乳腺癌患者的OS^[39]。另一项2期临床研究也发现针对HER-2阳性乳腺癌患者的GP2多肽疫苗，在HER-2过表达乳腺癌患者的辅助治疗中能发挥免疫激活的作用^[25] 。

3．晚期乳腺癌的治疗

晚期乳腺癌属于不可治愈性疾病，由于无法通过手术治愈，因此高度依赖于全身药物治疗。治疗性肿瘤疫苗可以联合其他治疗措施作为解救治疗的一部分，也有研究探索其作为维持治疗手段在晚期乳腺癌治疗中的临床应用价值。

针对晚期乳腺癌患者的解救治疗，仅有少数文献报道。Zhang等^[40]入组10例含乳腺癌在内的经多线治疗后的晚期恶性肿瘤，采用威尔姆斯肿瘤蛋白1 (Wilms’ tumor protein 1，WT-1)多肽刺激的DC疫苗治疗，2例患者部分缓解(partial response，PR)，3例患者疾病稳定(stable disease，SD)，疾病控制率为50%，并且在受试者外周血测得WT-1反应性T细胞。另一项2期临床研究共纳入26例晚期乳腺癌(12例)和卵巢癌(14例)患者，每月接种PANVAC疫苗。该疫苗为一种重组痘病毒疫苗，含有MUC-1、CEA和3 T细胞共刺激分子(3 T-cell costimulatory molecule)的转基因。12例乳腺癌患者的中位进展时间为2.5个月(1个月~37个月)，中位OS为13.7个月。其中4例患者SD，1例患者完全缓解(complete response，CR)，并持续37个月以上，另1例纵隔转移乳腺癌患者的纵隔肿块体积减少了17%，并持续10个月以上。与治疗无反应的患者相比，SD或PR、CR的患者接种PANVAC疫苗前接受的化疗更少，肿瘤标志物水平更低^[41]。Heery等^[29]进一步比较了多西紫杉醇和PANVAC疫苗联合治疗的临床疗效，48例乳腺癌患者随机接受多西他赛单药(23例)和多西他赛联合PANVAC疫苗(25例)治疗，2组患者的中位无进展生存时间(progression-free survival，PFS)分别为3.9个月(单药组)与7.9个月(联合组)(HR＝0.65，95%CI：0.34~1.14，P＝0.09)。Takahashi等^[42]的研究入组了79例复发或转移乳腺癌，所有患者均是常规化疗及内分泌治疗失败的乳腺癌患者。采集患者血浆标本，筛选HLA分型匹配的个体化抗原肽，制成疫苗接种于受试者。多数患者接种疫苗后都观察到了特异性T细胞和抗体，其中1例三阴性乳腺癌及2例lumina乳腺癌患者获得CR，另1例三阴性乳腺癌及5例lumina乳腺癌患者获得PR。Toh等^[43]采用混合19-肽肿瘤疫苗每周接种14例复发或转移的三阴性乳腺癌患者，共6周，所有乳腺癌患者均产生肽特异性IgG，所有患者的中位OS为11.5个月，其中10例乳腺癌患者完成所有疫苗治疗，中位OS为24.4个月。尽管尚未有前瞻性、大样本临床研究证实肿瘤治疗性疫苗在晚期乳腺癌解救性治疗中的有效性，但是这些小样本的临床研究也已经提示了治疗性肿瘤疫苗的可能前景。

通过放射治疗、化疗等解救治疗达到病情缓解时，再采用治疗性肿瘤疫苗激活主动免疫，进行免疫监视是晚期乳腺癌患者的另一个治疗策略。Tiriveedhi等^[44]在1期临床试验中入组14例疾病稳定的晚期乳腺癌患者，接种MAM-A DNA疫苗后，发现乳腺癌患者的外周血特异性CD8⁺T细胞增多且自然杀伤细胞抑制性受体2D和DNAX-活化蛋白10表达提高，且PFS有延长。唾液酸TN抗原(sialyl-TN，Stn)是肿瘤相关糖蛋白，与转移性结直肠癌、胃癌、卵巢癌和乳腺癌预后不良相关，Stn匙孔-血蓝蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)疫苗是一个由Stn蛋白和KLH载体蛋白合成的蛋白类疫苗；Miles等^[45]入组1 028例晚期乳腺癌患者，经化疗后达CR、PR或SD时，随机分组分别予以安慰剂和Stn-KLH疫苗治疗，结果发现虽然疫苗接种组乳腺癌患者血清中Stn抗体显著上升，但是2组患者的疾病进展时间(time to progression，TTP)和OS比较，差异无统计学意义。上述3期临床试验数据的回顾性分析显示，内分泌治疗联合Stn-KLH疫苗治疗的乳腺癌预后更好^[46]。因此，复发或转移的晚期乳腺癌患者维持治疗过程中联合治疗性肿瘤疫苗的主动免疫治疗策略可能是未来研究方向。

四、乳腺癌治疗性肿瘤疫苗的发展方向

1．不同疾病阶段需要不同的疫苗

肿瘤克隆进化学说解释了肿瘤发生、发展过程中的时间异质性，所以肿瘤的进展过程具有阶段性^[47]。晚期乳腺癌患者较早期乳腺癌患者具有更复杂的亚克隆。在肿瘤发生、发展过程中，免疫微环境的不断进化也提示不同阶段应该给予不同的治疗模式。而且，肿瘤不同阶段的治疗目的也不相同，肿瘤本身抗原和肿瘤免疫微环境的变化均提示乳腺癌治疗性肿瘤疫苗需充分根据疾病与患病个体状态实现疫苗治疗时间的个体化。

2．提高通用性以降低成本

开发通用性肿瘤治疗性疫苗可以降低治疗成本，是肿瘤性疫苗能广泛临床应用的重要前提^[48]。然而，开发通用性疫苗难度较大，在充分保证疫苗有效性的基础上有2个重要问题需要考虑，一是肿瘤抗原在人群表达的比例，二是MHC分子的限制性。通用的肿瘤特异性抗原较稀少，生物信息学分析发现20个肿瘤类型中，虽然有超过90万个新抗原，但是仅有24个新抗原有望成为通用疫苗候选抗原^[49]。通用型疫苗覆盖面广，以提高患癌个体免疫监视功能为目的，能够预防肿瘤转移与复发，理论上更适合新辅助与辅助治疗阶段。

3．联合治疗方案的探索

既往抗肿瘤临床实践中，无论是放射治疗和化疗还是靶向治疗，作为克隆进化的压力，不断促进肿瘤细胞出现新的耐药克隆，最终导致治疗失败。免疫治疗作为新型治疗策略，对于肿瘤异质性的影响与传统治疗有差异。然而，重复治疗后的个体从免疫治疗中的获益往往也是大大降低的。如何合理安排综合治疗顺序或策略，将免疫治疗疗效最大化，是未来免疫治疗的重要研究方向。目前，治疗性肿瘤疫苗作为主动免疫手段调节免疫微环境在乳腺癌治疗各阶段并未见到确切疗效，如何与各治疗手段协同发挥抗肿瘤作用是未来的研究热点。这一联合治疗策略将包括但不局限于免疫检查点抑制剂、抗血管生成治疗、表观遗传学调节剂以及传统的放射治疗、化疗等手段。

五、结语

近年来，免疫检查点抑制剂的应用逐渐在乳腺癌患者治疗中获得认可，然而无论是适用人群还是临床疗效均有待进一步突破。采用治疗性肿瘤疫苗调节免疫微环境，充分调动机体自身免疫系统，发挥主动免疫治疗功能，越来越受到研究者的重视。然而，乳腺癌治疗性肿瘤疫苗的探索目前仍处于早期，疫苗研发的过程需要根据患者个体疾病发展阶段，并在此基础上充分联合多种治疗手段的长期探索。

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原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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